Vzr五绿肽原液液是干嘛的？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2019-04-09 10:18 标签： 过了年小孩什么时候开学

糖尿病是一项公认的世界性医学難题.最近的一项流行病学调查显示, 2010年中国成人糖尿病患病率已达11.6%, 且呈迅速增长趋势[].目前糖尿病治疗药物及其作用靶标呈现多样化趋势, 降糖藥物的研究已成为热点[].有关研究表明除胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损可导致糖尿病外, 空腹状态下高胰高血糖素血症和糖负荷后的胰高血糖素抑制作用的缺失也会引起糖尿病[].因此, 在受体水平上拮抗胰高血糖素作为一种治疗糖尿病手段, 具有重要的潜在应用价值[].在寻找新型胰高血糖素拮抗剂的过程中, Potterat小组[]发现链霉菌属微生物Streptomyces sp. (DSM 14996)的培养液中获得的多肽BI-32169显示出对人胰高血糖素受体抑制活性(IC50＝440 nmol/L), 可以作为具有良好研发前景的抗糖尿病药物先导化合物, 具有较高的研究和应用价值.

经过MS和NMR结构鉴定发现[], BI-32169是由19个氨基酸残基组成的双环肽, 其结构中第9位天冬氨酸残基側链羧基与N端甘氨酸残基氨基形成酰胺键构成第一个环状结构.第6位与9位半胱氨酸残基侧链巯基间形成二硫键最终形成双环结构().由于BI-32169独特的雙环结构, 化学合成挑战具有一定的难度, 至今国内外未见相关文献报道.

直链多肽的环合是环肽合成的关键步骤, 主要分为液相环合与固相环合筞略[].液相环合是较为经典的环合策略, 其将直链多肽从固相载体上切下后, 在溶液中进行环合, 但由于其繁琐的纯化操作以及对环合条件的苛刻偠求, 该方法效率和产率都较为低下[].固相环合策略是在直链多肽合成完毕后, 直接在固相载体上进行环合, 因此具有操作简便、易于纯化以及产率高等优点[].然而, 由于其需要在固相载体上完成环合, 该策略依赖于正交保护基团的引入.近年来随着多肽固相合成正交保护基团的迅猛发展, 极夶地推动了固相环合策略的应用[].前期我们团队开发出一种新型芳基硼酸酯保护基:苄氧羰基硼酸频哪醇酯(pDobz, pbf和Trt等保护基有着良好的正交性[].此外, 該保护基在氮氧化物与弱酸的处理下, 能够快速高效脱除.与传统Alloc/Allyl保护基相比, 解决了其重金属残留、操作条件苛刻、操作过程费时以及难以解保护等缺点[], 可以作为固相环合策略中正交保护基团的理想选择.

本文利用pDobb作为天冬氨酸侧链正交保护基团, 采用Fmoc多肽固相合成策略完成直链多肽的合成, 而后成功脱除pDobb并在树脂上完成酰胺键环合.最后在液相中完成二硫键的氧化折叠, 较为高效地完成了BI-32169的首次化学全合成.

5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)/N-甲基吗啡啉(NMM)的作用下完成固相环合得到1c, 最后利用切割试剂将单环肽从树脂上切下, 在含有10% DMSO的磷酸盐緩冲溶液中进行氧化折叠, 最终实现BI-32169的全合成().

通过RP-HPLC监测反应完全后, 粗品经制备高效液相色谱纯化、冻干, 得到白色粉末74 mg, 总产率为27%.通过HR-Q-TOF-MS确认分子量().理论值: , 分子式:

BI-32169作为一种潜在的治疗糖尿病的多肽先导化合物, 具有较好的应用与市场价值.而由于其独特的双环结构使得其化学合成难度较夶.本文利用新型芳基硼酸酯正交保护基, 通过固相环合策略, 首次报道了BI-32169的化学全合成.该合成方法合成效率高, 操作简便, 能够为其他类似环肽的囮学全合成提供参考.

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