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高级糖基化终末产物(AGEs)对糖尿病胰岛β细胞损伤的作用探究.pdf 138页
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高级糖基化终末产物(AGEs)对糖尿病胰岛β细胞损伤的作用探究
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本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下进行的研
究工作和取得的研究成果。本论文中除引文外，所有实验、数据和有
关材料均是真实的。本论文中除引文和致谢的内容外，不包含其他人
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学位论文作者签名：娑幺饶
学位论文使用授权声明
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学位论文作者签名： 警五锭
指导教师签名：
期：如117。多。c荸
沙fl，．¨孑
高级糖基化终末产物(AGEs)对糖尿病胰岛p细胞
损伤的作用研究
糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足而导致的一种全身性代谢紊乱综合症。
{胰岛p细胞的功能和数量在糖尿病的发生发展中起着决定性的作用。一系列研究
；提示，炎症因子以及糖脂毒性等诱导胰岛B细胞分泌胰岛素的功能障碍和细胞凋
j亡，与糖尿病密切相关。糖尿病患者的主要表现是高血糖，持续增高的血糖与血
；浆中的蛋白质、脂类等生物大分子发生非酶促糖基化反应，从而产生一类毒性物
；质——高级糖基化终产物(Advanced End
i易在体内蓄积，且具有比高糖更强的胰岛B细胞毒性作用，提示AGEs可能是介
!导糖尿病持续恶化的重要因素。近年来食品加工技术的革新，也引入了大量外源
!性AGEs，由于机体对AGEs的清除速率非常缓慢，造成AGEs在体内蓄积。已
!有证据显示，即使给正常机体高AGEs膳食，也能引发胰岛素抵抗以及其他疾病。
{因此，AGEs可能作为导致糖尿病的始动因素。然而，AGEs导致糖尿病及其并
；发症的机理并不十分明确。纠正由于AGEs水平过高引起的病理损伤也显得非常
!迫切。基于AGEs在糖尿病发生发展过程中所扮演的重要角色，我们对其损伤胰
：岛B细胞的机制展开研究，主要结果如下：1．糖化血清(GS)可以模拟糖尿病
；人体内高AGEs的环境，借助于GS，在大鼠胰岛p细胞系INS．1细胞和原代胰
i岛中开展研究，发现短期处理(48h内)细胞的胰岛素合成和分泌功能明显受到
；抑制，其原因是因为GS加速了转录因子Pdxl和Mafa的蛋白降解，造成Pdxl
1和Mafa蛋白表达缺陷；2．而延长处理时间(48h后)，INS．1细胞出现大量凋
i亡，其原因是GS抑制了抗凋亡基因Bcl2和Bcl211的表达，造成线粒体源性的
；凋亡；3．有趣的是，GS对胰岛D细胞的损伤作用都能被过氧化物酶体增殖物激
i活受体1，(PPA脚)激动剂曲格列酮(n的)所逆转。这项研究不但丰富了AGEs
!对胰岛B细胞损伤作用的机制；还为治疗AGEs的损伤提供了潜在的靶标。
关键词：糖尿病，高级糖基化终末产物，糖化血清，胰岛p细胞，
过氧化物酶体增殖物激活受体丫
TheMechanismonAdVanced End
Glycationproducts
Pancreatic
(AGEs)InducedCeⅡImpairment
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(我不吃我减肥)
第三方登录：美国这个诊所，逆转了很多糖尿病，免费还不用药。
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　　我已委托“维权骑士”为我的文章进行维权行动.　　　　本文编辑时间10个小时，预计阅读时间，15分钟　　=====================　　糖尿病可以逆转吗？这个问题大多数人都会说，NOOOOOOOO，不可能逆转，只能靠胰岛素，一直维持。　　然而，美国这个诊所，却一直都在逆转糖尿病，而且很快，几个月之内就可以逆转，不需要吃药，不需要打针，就是改变你的饮食结构。　　　　上次发那篇文章，被家里的老人严重警告了，老人说，不要写那样的文章，糖尿病是不可逆转的，医生会说你没有文化的。　　如果这样的话，那么，国外很多博士，医生，专家都是没有文化的，那我就做一个没有文化的人吧。　　我们先来了解一下，Dr. Sarah J. Hallberg,她是一个诊所的医生，在美国，诊所地址：1500 Salem St, Lafayette, IN 47904美国，电话号码：+1 765-448-8000　　Sarah医生，因为一个Ted演讲而成名，她的演讲让很多糖尿病患者恍然大悟，原来，几十年接受到的糖尿病信息都是不正确的，原来，糖尿病是可以轻松逆转的。　　下面我们来看看视频的主要内容：　　肥胖到底是谁的错 　　胖不是胖子的错，胖子更加不应该被歧视，很多人认为肥胖是因为，太能吃，动太少，实际上完全不是这样，大部分胖子，是因为传统饮食不正确的指导，导致自己根本就无法控制自己，总是会吃多，长胖。　　其实，我们发现很多营养师本身，就有肥胖问题，其实很大一部分原因，就是吃太多的碳水（米面糖）啦。　　前几天，我看过一个视频（以后分享给大家），一个糖尿病医生，他每天坚持运动几个小时，坚持传统的健康饮食，最后发现自己竟然患了糖尿病，最后他才发现真相是什么，改变饮食结构后，很快就痊愈，因为自己的遭遇和自己曾经内心歧视过糖尿病人，认为别人是贪吃，懒得动，一想到这些，他内心非常痛苦，最后还留下了伤心的眼泪。　　大部分胖子，接受了很多不健康的饮食指导后，摄入很多不正确的食物，导致他们不断的饥饿，感觉永远都吃不饱，一直吃一直吃，然后一点点变胖，从一开始的胰岛素抵抗，最后患上糖尿病。　　所以说，肥胖是一种疾病，一种激素失调的疾病，和人的意志力，自控力没有关系，更加不能上升到道德层面去判断，因为摄入的食物，让他们无法自控。　　很多朋友给我反馈过，践行低碳饮食和轻断食后，他们彻底改变了暴饮暴食的习惯，现在和食物的关系非常友好，不再节食，暴食，不再每天想一个饿死鬼，精神状态也好很多。　　三大营养物质对血糖的影响 　　简单介绍一下我们进食不同的食物，身体的反应有什么变化，为什么有些食物让你越吃越多，越吃越饿。　　我们进食三大营养物质，碳水化合物，蛋白质和脂肪，对血糖的影响区别很大，碳水化合物会导致血糖飙升，蛋白质好很多，脂肪对血糖几乎没有影响。　　　　　　每次我们进食碳水（主要来源米面糖，下同），就会引起血糖飙升，身体必须降糖，胰岛素是唯一的降糖激素，导致胰岛素分泌上升。　　同时，这个时候，身体无法接受到停止进食的信号，一般情况下，你就会吃撑，然后，血糖骤降，会降到很低，甚至低于你进食之前的血糖水平　　　　(有人做了比较，传统早餐和低碳早餐，血糖的变化对比)　　然后，你很快又饿了，开始寻找食物，此时最渴望的就是高碳水的米面糖等，这样，每天你的血糖和胰岛素水平，就像过山车一样，我在一文中解释过这个原理。　　如果长期这样，会导致胰岛素抵抗，你可能一整天都处于饥饿状态，就这样，你就进入你一个恶性循环，吃碳水，导致血糖，胰岛素飙高，然后储存脂肪，很快你又饿了，这个时候你又渴望碳水，如此反复。　　　　最后，你永远都无法瘦下来，除非你和很多健身爱好者一样，有非常大的训练量，实际上，很多女孩子发现，只要戒不掉碳水，有训练量也没有用，可能越练越壮，减肥几乎不太可能，最后可能会被进食障碍（不断节食暴食碳水）折磨到奔溃。　　权威如何建议的？ 　　面对这样的情况，传统针对糖尿病人的建议是，每餐要吃40-65g的碳水化合物，这么多碳水化合物，主要是要给身体供能使用，传统的观点认为，身体需要碳水供能，大脑需要糖原，blabla。　　但是，对于要瘦身，或者糖尿病人来说，这么多的碳水化合物，真的很高，反而会加重糖尿病，因此，我们只能用药来降低血糖，一旦你进入了这个模式，你的用药量就会越来越多。　　　　传统的逻辑是什么？ 　　糖尿病协会，知道碳水化合物是造成血糖升高的原因，但是身体需要碳水啊，因为脂肪不健康，我们不能用脂肪给身体供能啊，美国最有钱的这两个组织（心脏病协会和糖尿病协会），可能永远都不会承认，其实，很多脂肪是健康的，因为他们宣传了低脂饮食几十年了，不可能出尔反尔，自己打自己。　　他们会告诉你，你必须吃碳水，不能吃脂肪，脂肪是不健康的，会导致心血管疾病等等，其实，很多脂肪都是非常健康的，脂肪吃多导致心血管疾病，早就被证伪，只是权威不承认，医生也不会告诉你。　　如果你是糖尿病人，吃了碳水，就要必须吃降糖药，因为你身体胰岛素抵抗啦，也就是说，你身体的胰岛素不能降糖了。　　然后吃了降糖药，又要吃碳水，因为不能降太低啊，这样子会很危险啊，就这样，一直恶性循环，他们制定的糖尿病人饮食准则，都是治标不治本，没有一条是为了逆转糖尿病而制定的。　　　　按照这样的饮食方式，糖尿病永远都无法逆转，只会吃药越来越多，越来越严重。　　我们真的需要碳水吗？ 　　大部分人反驳低碳饮食，用得最多的理由就是，身体需要碳水供能，大脑需要糖原供能，没有碳水就反应慢，乏力，确实没错，在践行低碳的初期，这些不适反应，都会有。　　　　但是，等你身体适应脂肪供能之后，这些症状都会消失，你会感觉大脑越来越清晰，高强度的锻炼也不会有酸痛了，因为燃烧脂肪是非常干净的，不会产生乳酸。　　我们身体真的需要碳水吗？答案是，不需要，NOOOOOOOOO。　　　　只有必须氨基酸（蛋白质），必须脂肪酸，没有必须碳水化合物，因为我们的身体可以自动合成葡萄糖啊，这个叫做，糖质新生（gluconeogenesis），之前讲过这个哦，以后专门写一篇讲一讲吧。　　低碳饮食能逆转糖尿病吗？ 　　能，而且速度很快，只需几个月，Sarah讲了一个故事，一个非常严重的糖尿病患者，一直用胰岛素支撑着，践行低碳饮食4个月之后，不只是瘦身了，所有的指标都正常了。　　当然，如果你在吃回碳水，又可能重新患糖尿病，但是，等你真正尝试过，适应了低碳饮食，你是不会再回去的。　　所以，低碳能治愈糖尿病，条件是，你一直要坚持低碳，只要你一直坚持低碳，你就不会再有糖尿病，面对低碳，很多人犯的最多的错误就是，低碳是用来减肥的，健康的饮食方式还是低脂饮食，人必须要吃五谷杂粮，等等。　　其实不是，低碳就是一种非常健康的饮食方式，你完全可以靠脂肪供能，身体不需要五谷杂粮。　　sarah建议如何吃？ 　　视频中，Sarah给出了她的饮食建议：　　1，不要吃低脂类食物，低脂奶，低脂***。　　2，吃真正的食物，非加工食品。　　3，不要吃自己不喜欢的食物　　4，饿了再吃，不要到点就吃饭。　　5，不要吃GPS食物，谷物类（Grains）土豆（potatoes）suger（糖）　　当然，她没有说怎么吃，我知道，很多人肯定会问我，到底吃什么，其实很简单。　　多吃蔬菜，不要吃太甜的水果，肉适量，好的脂肪要多吃，牛油果（油），橄榄油，椰子油，草饲黄油，坚果油，猪油等动物油，不要只吃一种油，，我家里除了植物油，其他什么油都油，炒菜我会选择橄榄油，椰子油，猪油，黄油煎蛋，做防弹咖啡等等。　　低碳高脂VS高碳低脂 　　其实，低碳和低脂饮食的对比，国外也做了很多研究，我专门写过文章，，无论是减肥效果，还是健康指标的提升，低碳饮食基本上全胜。　　对于缓解糖尿病的效果，Ｓａｒａｈ也做了自己的研究。　　　　低碳高脂组，半年之后，低碳组代谢状态好太多，还有，省了一大笔钱，每年可以节约2000美金，不再需要胰岛素了，而传统的低脂组呢，越来越恶化，反而需要增加胰岛素。　　为什么无法普及 　　Dr Sarah说出来真相：　　１，现状太难改变，因为权威（美国糖尿病协会和心脏病协会）不改变，医生不可能按照这样的方法给你治疗糖尿病，这个我之前要讲过，医生担当不起这个责任，也不应该让医生来承担。　　２，金钱，利益相关团体，肥胖，糖尿病，心脏病等等，涉及太多的制药公司，利益团体，这个点我不想多说。　　我觉得还有第三条，病人的心理，大部分病人，如果你去医院看病，都希望医生给点药，如果你有风湿性关节炎，去医院看病，医生说，你别吃主食，回去多吃点好的脂肪，你肯定觉得他是个庸医，什么都不懂，药都不会开。（低碳对缓解很多炎症，效果非常好的）　　而医生呢，按照指引给你开药，非常简单，但是，很多指引，并没有针对问题的本身，只是给你暂时解决一下问题，最后，你的问题越来越严重。　　　　当然，还有很多其他原因，这里我就不多说了，总之，目前全世界都认为低脂饮食是健康的，不只是我们中国，真正的改变，需要时间，发声的人越多，就越有可能改变，让更多的人意识到这个问题，才能慢慢的得到权威的认可。　　真的能逆转吗？ 　　很多人看到这里，是不是有点想去美国找Sarah医生聊一聊了，其实可能没有必要，你有可以自己先试一试，慢慢来，可能就会发现不错的效果。　　我来分享她FB的一个留言:　　我从来没有见过Hallberg医生，但是被她的ted演讲吸引，毫不夸张的说，在2-3周之内，她的建议，几乎改变了我的一生，我的血糖水平下降了一半，为什么她的观点没有得到全世界的认可，我要开始大力宣传这个饮食方法，等等等等。　　I have not yet met Dr. Hallberg, but am blessed to have come upon her Tedx(Talk). Without a word of exaggeration - in about 2-3 weeks time, the application of her advice in the Tedx has changed my life. My blood sugar 'number' has dropped in half. She needs to have a world-wideaudience. Why isn't the WHO advocatingfor her incredibleknowledge?I have begun to spread the word. People - those with type 2 and the medical team with whom I interact are reluctant to take what I am passing on seriously.The 'system' of pill-taking and insulin-injecting is so deeply entrenchedthat her genius falls on deaf ears. BUT, this must and will, I believe, change. I am a Canadian living in Canada, but would truly like to have a visit to this wonderful doctor. P.S. I keep daily notes/records on my 'type 2' and everythingto do with it as I want to reverse it once and for all. All I have heard to date (with the exception of Dr. Hallberg) is that type 2 is 'progressive'. I have never believed that and now, with Dr. Hallberg'stalk, I feel the support to reverse this condition.　　看完ted视频后，我马上就照做了，我几乎断了碳水，一周之后，我们的血糖检测仪告诉我，空腹血糖140降低到100以下，甚至吃完饭之后也很稳定，我的医生告诉我，你可以继续这样吃，太感谢你了。　　I watched Dr Hallburg's TED presentation. I immediately followed her recommendations. By drastically cutting the carbs, in a week's time, using my glucose monitor, my reading went from a fasting 140 average to below 100 average fasting. Even after meals, it stayed in this range. My family doctor agreed that diet was the answer. Thanks Dr Hallburg.　　最后附上视频，视频很短，节奏很快，看完没有看懂，没有再看看前面的文字。　　腾讯视频　　最后忠告，正在用胰岛素的糖尿病人，一定要注意胰岛素的用量，建议在医生的指导下尝试此法。　　
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&【糖尿病进阶】哪些因素导致了胰岛素分泌减少？
流氓没有兔
宝宝1岁6个月LV.10
　　 上一篇文章中，我们详细阐述了2型糖尿病病因之一--胰岛&细胞分泌胰岛素的功能障碍，
胰岛素分泌量减少或者时间滞后都会导致高血糖甚至
型糖尿病。
　　 肯定有人很好奇，到底是什么原因导致了胰岛细胞分泌胰岛素的障碍呢？这些胰岛&细胞平时工作地好好的，怎么就三心二意开小差了呢？好孩子犯错肯定有坏人教唆、勾引：
所以接下来我们详细说说
到底是谁影响了胰岛&细胞的工作
1. &细胞数量
　　 俗话说得好啊，打虎亲兄弟，上阵父子兵。兄弟父子多才能有高的生产量，对胰岛细胞来说也是一样，&细胞数量是决定胰岛素分泌量的关键因素。这很好理解，胰岛&细胞的数量越多，能够分泌的胰岛素就越多。
可是很不幸，多数科学研究表明，在长病程 2 型糖尿病患者体内，&细胞量呈一定程度的下降，约减少了 20~40% 。
　　 从形态学上看，胰岛的朗格汉斯细胞基本正常，也未发现胰岛炎。目前&细胞数量减少的机制尚不清楚，也不能简单归为年龄因素，目前的结论是长期的高血糖和高血脂导致的糖毒性、脂毒性引发的胰岛&细胞凋亡。在肥胖或者其他胰岛素抵抗状态下，常伴有&细胞数量的显著减少。
　　 细胞凋亡大概是这个样子的：
而且人类的尸检资料显示：
不胖的 2 型糖尿病患者与不胖的正常人相比较，其&细胞量减少 41% ，
而肥胖的糖耐量减退者及 2 型糖尿病患者，其&细胞量与肥胖的正常者比较，分别减少 40% 和 63% 。
肥胖的正常者较不胖的正常者，其&细胞量明显增多，反映其&细胞量代偿性增加，并足以维持糖耐量于正常状态。
这说明&细胞减少程度与糖代谢异常的严重度及胰岛素分泌量密切相关。
2. 低出生体重
研究表明，胎儿期和出生后第 1 年内营养不良容易患 2 型糖尿病。
回顾性分析发现，成年后患 2 型糖尿病的概率与出生时和出生后第一年的体重呈反向关系，简单来说，就是 出生体重越轻，成年后患2型糖尿病的概率越大 。且这种关系在出生时体重较轻而以后变得肥胖的患者中尤为显著。
其机制可能是由于胎儿期和出生早期营养不良，尤其是蛋白质和某些氨基酸的缺乏损害&细胞的发育。此外，胰岛素原的水平升高也和低出生体重相关。
3. 胰岛淀粉样变性
淀粉样变性是个病理学词汇，
是指淀粉样物在体内各脏器细胞间的沉积，然后损坏脏器功能的一种病理学特征。这些淀粉样蛋白质在哪个地方沉积，哪个地方就会出问题，比如肝脏、肾脏、血管淀粉样变性等等。当然，胰岛细胞也会出现淀粉样变性：
胰岛淀粉样变性是什么引起的呢？
胰岛淀粉样变性是由胰淀素引起的。胰淀素也是由&细胞合成，与胰岛素共同储存和释放，胰淀素的基因和胰岛素的基因有相似的启动子序列。在葡萄糖和其他促进胰岛素分泌的药物作用下，胰淀素与胰岛素平行分泌，但是胰淀素的浓度明显低胰岛素，比例大概为 1:10~1:50 之间。
　　 而胰岛淀粉样沉积物就是由胰淀素形成的不溶性纤维组成，虽然
促使正常可溶性胰淀素向不溶性纤维转变的原因还不清楚。
胰岛淀粉样变性是 2 型糖尿病的特征病理改变，在 90% 以上的 2 型糖尿病患者中可以观察到此种变化。
胰岛淀粉样变性有什么影响呢？
　　 淀粉样纤维在&细胞内具有毒性作用，可以促进&细胞的凋亡和死亡。
需要胰岛素替代治疗的
型糖尿病患者较饮食或者药物治疗的患者胰岛淀粉样变性更广泛，提示胰岛淀粉样变性影响了胰岛细胞的功能。
型糖尿病患者
的&细胞下降与胰淀素沉积有关。有证据表明，胰岛素淀粉样沉积可能在
型糖尿病后期胰岛素分泌能力急剧下降中起重要作用。
　　 研究表明在肥胖症、胰岛素抵抗使&细胞胰岛素分泌的负荷加重，可导致胰淀素聚集在&细胞。游离脂肪酸也可以加速、加重胰淀素在&细胞内的沉积。
　　 有鉴于此，胰淀素也成为
型糖尿病的防治提供了新的药物靶点。
4.小肠促胰激素分泌不足或者活性下降
　　 我们之前说过
在胰岛素的分泌过程中，当食物到达小肠的时候，小肠会分泌抑胃肽和胰升糖素样肽，这两种激素能够促进胰岛素的分泌。当这两种激素分泌量下降或者活性下降，那我们体内的胰岛素分泌也会下降。
确实是这样，科学研究表明，在 2 型糖尿病患者在葡萄糖负荷之后，体内胰升糖素样肽和抑胃肽的分泌量或者活性都明显下降，导致患者的胰岛细胞功能障碍。
我们之前详细说过糖毒性理论
（点击查看）
简单来说，就是高能量饮食
摄入会导致糖代谢紊乱而出现高血糖，而高浓度的葡萄糖则产生细胞毒性反过来作用于&细胞，
胰岛&细胞凋亡；细胞凋亡导致胰岛素分泌减少，在进一步导致高血糖；整个身体进入恶性循环中，直至崩溃。这就是糖毒性理论。
我们之前详细说过脂毒性理论 （点击查看） 。
一句话说完，就是高浓度的游离脂肪酸会造成胰岛&细胞凋亡和外周细胞抵抗胰岛素。
　　 这六个原因一起作用在胰岛素分泌的途径中，造成胰岛细胞分泌胰岛素的缺陷，比如胰岛素分泌量下降、胰岛素分泌时间滞后或者相差等等问题，最终导致了高血糖的发生。
那我们该怎么办呢？
　　 对于已经发生器质性病变的胰岛淀粉样变性、大量胰岛细胞死亡、肠促激素分泌较少等现象，我们无能为力，只能通过药物来纠正，寄希望于科学家赶紧研发出对症的药物。出生体重呢，也不能时光倒流回去多吃点。
　　 那我们能干啥呢？
　　 我们只能通过严格控制血糖浓度、血脂浓度，防止高血糖和高血脂进一步对胰岛&细胞和其他细胞造成损伤，保护残余的 胰岛&细胞，改善外周细胞（肝细胞、肌肉细胞）对胰岛素的抵抗，这样才能逐渐平稳病情甚至逆转糖尿病。
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