来源：MedSci　编译：Mechront一旦癌症对治疗药物产生耐药性，该药物对肿瘤不再有效，医生就会换另外的药物治疗癌症，直到癌症被控制会对癌症无计可施。近期发表在NEJM上的案例报道提到一名52岁晚期肺癌患者，经治疗后的肿瘤细胞突变后对该药物具有耐药性，但却对其他药物敏感。该案例提醒医生应该对肿瘤组织重复取活检，搞清楚肿瘤细胞是如何进化演变，以及是否再次使用治疗最开始阶段使用过的药物，这些一开始治疗过的药物往往会有第二轮治疗效果。纪念斯隆凯特林癌症中心的肺癌专家Dr. Gregory Riely并没有参与案例患者的治疗，他认为这个案例很神奇。Riely说：“这是临床上第一次观察到，癌症细胞突变后居然变成了敏感的靶向治疗目标，通常情况下突变会导致细胞向耐药方向前进。这些数据表明理论上肿瘤细胞突变或许是一个完整的圆。”麻省综合医院（MGH）肿瘤学家Dr. Alice Shaw在2011年诊断该晚期肺癌患者，既往没有吸烟史，使用辉瑞的Xalkori(Crizotinib)(克唑替尼)治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK)阳性的晚期肺癌。治疗初期疗效可。但是18个月后，肿瘤细胞又开始，并且转移到腹腔淋巴结，活检提示此刻的肿瘤细胞已经对该药物产生了耐药性。患者开始使用另外的ALK抑制剂（诺华公司的Zykadia）联合针对性不强经验性药物，但是疗效依旧不显著。当患者出现肝脏损伤后，此刻需要换其他药物治疗。去年她加入了ALK阻滞剂辉瑞的lorlatinib的Ⅰ期研究中。刚开始该药物疗效不错，肿瘤大小缩小了41%，持续了9个月患者感觉良好。但是又如以前一样，肿瘤细胞再次突变，对该药物产生耐药性。基因检测提示这次对lorlatinib的耐药突变，和对第一次使用药物Xalkori的易感突变是一样的！于是又对该患者使用Xalkori治疗。在接下来的6个月患者肿瘤在缩小，肝功也得到了改善。遗憾的是患者最终还是死于了肺癌。不过晚期肺癌患者存活通常不能超过一年，但是该患者活了四年。现如今的诊疗模式中肿瘤组织活检往往只进行一次，以明确诊断，确定最初治疗方案。但次案例表明在治疗期间需要多次活检，且进行相应的药物调整。这样才能让治疗更精确以及个体化。Shaw说：“活检对揭示耐药机制非常重要，有时会表现出出乎意料的结局，比如使用不曾想到过的药物等。”原始出处：Alice T. Shaw et al.Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F.NEJM, December 23, 2015.DOI: 10.1056/NEJMoa1508887 编辑：沚夫点击阅读原文下载MedSci AppMedSci改善医疗质量微信号：medsci_cn　
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selumetinib
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详细解释：几年前，研究人员发现80％的葡萄膜黑色素瘤患者有GNAQ或GNA11突变，GNAQ和GNA11基因激活MAPK信号通路。Schwartz博士等人后来证明，抑制MEK（在MAPK途径中的关键酶）可以抑制实验室中葡萄膜黑色素瘤细胞生长。
在2013年，Schwartz博士和他的同事们发起了第一次大规模，selumetinib的二期随机试验。其中美国和加拿大的15个中心101 例转移性葡萄膜黑色素瘤被随机分配接受selumetinib或标准化疗。如果这些化疗组的患者表现出疾病进展的迹象，可以随时再接收 selumetinib治疗。该研究结果发表在近日的JAMA杂志上。
接受selumetinib患者中位无进展生存期比接受化疗患者的中位无进展生存期超过一倍（15.9周vs 7周）（HR=0.46; 95 CI, 0.30-0.71; P < .001）。49的selumetinib治疗患者表现出肿瘤消退。Selumetinib治疗患者中位总生存期为11.8个月，化疗组患者为9.1 个月（HR=0.66; 95 CI, 0.41-1.06; P = .09）。两组之间差异无统计学意义。Schwartz博士说：我们怀疑，selumetinib组患者生存有可能确实得到改善，但目前还不十分清楚，因为那些化疗耐受的患者被允许再接受selumetinib治疗。
绝大多数服用selumetinib患者经历的副作用包括皮疹，浮肿以及视力改变。大多数的副作用被认为是可管理的。Schwartz博士认为，治疗葡萄膜黑色素瘤，最终涉及到合理的药物设计和药物结合。在临床前研究中，研究已经证明当MEK抑制剂结合Akt抑制剂，结果比单独使用MEK时要好。Gary K. Schwartz作者说：虽然这种药物的作用是温和的，但现在我们知道，我们可以影响疾病进程。本研究的注册号：NCT
MedSci专家也认为，对于这种较为罕见，且恶性度很高的葡萄膜黑色素瘤的来说，selumetinib不仅给患者提供多一种选择，而且就目前的数据而言，患者得到良好的获益。虽然，这项研究尚未观察到患者对OS的获益，可能与次要终点的设置有关。从这个数据上看，患者得到2.7个月的获益，这已经是相当不错的进步，下一步有必要针对OS再开展单独的临床试验，证实selumetinib对葡萄膜黑色素瘤的OS获益可能。同时，还要开展selumetinib作为二线治疗带来的获益，以及selumetinib作为一线治疗后再用化疗，还是先用化疗再用selumetinib作为二线治疗进行对比，了解哪些方案更加优化。甚至将来还应该进行更深入地研究，由于selumetinib毒副作用相对较小，因此，可以考虑两种靶向药物的联合治疗，可能会使患者能得到更深层次的获益，期待这些研究的问世。
原始出处：
Carvajal RD, Sosman JA, Quevedo JF, Milhem MM, Joshua AM, Kudchadkar RR, Linette GP, Gajewski TF, Lutzky J, Lawson DH, Lao CD, Flynn PJ, Albertini MR, Sato T, Lewis K, Doyle A, Ancell K, Panageas KS, Bluth M, Hedvat C, Erinjeri J, Ambrosini G, Marr B, Abramson DH, Dickson MA, Wolchok JD, Chapman PB, Schwartz GK.Effect of selumetinib vs chemotherapy on progression-free survival in uveal melanoma: a randomized clinical trial.JAMA. 2014 Jun 18;311(23):
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由团队研发KRAS突变肺癌新药司美替尼Selumetinib与安卓健
　　随着对非小细胞肺癌靶向治疗研究的不断深入，各种NSCLC新的治疗靶点被发现，其中包括了ALK、RET、KRAS、MET、HER2等。针对RAS靶点（包括KRAS）及其通路的非小细胞肺癌药物治疗也有不错进展。
　　RAS-RAF-MEK-ERK通路为参与调节细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程的一条重要的信号传导通路，与肿瘤的发生密切相关，肺癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤和甲状腺癌等癌症的生成均与该信号传递系统的活化作用相关。在对该细胞信号传导通路的研究中，Ras和Raf作为独特的癌基因被发现。可以看出，RAS基因为该通路上讯息传递的上游因子，活化控制下游基因的转录，进而调节细胞的增生与分化。针对该通路中RAS、MEK等靶点，已出现相应的RAS抑制剂、MEK激酶抑制剂。
　　针对RAS/RAF通路的靶向药物之一为RAS（包括KRAS、HRAS、NRAS）基因强效抑制剂，对于RAS基因突变或RAS基因高表达的非小细胞肺癌患者治疗效果明显。安卓健在作用机制上，为活化MEK1/ERK1/2路径的激酶，促进癌细胞的自噬作用机制。但是其实，安卓健的作用通道不仅包括RAS-RAF-MEK-ERK，还包括了KRAS-PI3K-Akt-AMPK-mTOR路径，主要为抑制PI3K表现量、抑制Akt磷酸化程度、活化AMPK、降低mTORC1活性，从而开启癌细胞的自噬作用机制。同时，安卓健&#8544;期临床试验显示，在连续4周的研究期间，在剂量爬坡组(50、100、200、300mg/day)和标准剂量(450和600mg/day)所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT)，表明了安卓健良好的安全性和耐受性，同时80%的改善率表明安卓健对晚期肺腺癌具有良好的抑制作用。
　　另一种针对RAS/RAF通路的靶向药物AZD6244（）是RAS-RAF-MEK-ERK通路中小分子MEK1/2抑制剂，通过对在该信号传递过程中起重要作用的MEK1/2酶活性的抑制，达到调控细胞分化和存活的作用。AZD;期临床试验显示，其给药剂量在100mg时对细胞信号传递蛋白pERK产生较强的抑制作用，导致细胞分化减少，证实了其对肿瘤的抑制作用。
　　虽同为RAS-RAF-MEK-ERK通路上激酶的抑制剂，但与AZD6244（司美替尼）作用靶点不同。RAS基因为该通路中讯息传递上游因子，MEK1/2基因为RAS基因下游调控因子。
　　在对药物可能产生的反应上，安卓健最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻；MEK1/2激酶抑制剂AZD6244（司美替尼）常见的不良反应为痤疮样皮炎、腹泻、恶心、呕吐。分别基于两种药物研究的临床前数据及部分临床观察均提示，对及AZD6244（司美替尼）的更进一步研究均将围绕RAS基因突变或高表达的肺癌展开。
一种小分子MEK抑制剂（分裂原活化抑制剂）司美替尼，被证明可控制低分级浆液性卵巢或腹膜癌。在以前的研究中表明司美替尼还有治疗转移性胆道癌的作用。
低分级浆液性卵巢癌的一线治疗策略是手术继以放疗。但是，这种肿瘤生长缓慢，对传统化疗药物反应不佳。由于低分级浆液性卵巢或腹膜癌被证明存在MEK基因突变，研究使用司美替尼靶向促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的MEK-1/2蛋白激酶。研究给予52例患者100mg司美替尼，口服，每日2次，4周为1周期的治疗，33%的患者接受了12个或更多周期的治疗。研究开始之前，58%的患者已经接受了3轮或以上的化疗。司美替尼使81%的患者疾病得到控制。尤其是，8例患者得到完全或部分缓解，34例疾病稳定。中位无进展生存期为11个月，63%的患者无进展生存期超过6个月。此外，患者对司美替尼耐受性良好，仅3例患者发生4级不良事件。
MEK抑制剂（丝裂原活化抑制剂）在临床上的应用逐渐被应用，首先可以应用于治疗慢性疼痛上，抑制癌细胞增殖，治疗非小细胞肺癌，MEK抑制剂联用尼罗替尼克服慢性髓性白血病（CML）耐药。近期的治疗转移性胆道癌及控制低分级浆液性卵巢或腹膜癌。因此，MEK抑制剂司美替尼将成为治疗癌症的一种新药。
目前针对KRAS突变的患者还不存在靶向治疗。是MEK1/MEK2抑制剂，下调KRAS、临床前证据表明在KRAS突变的癌症患者中联合多烯能产生增效作用。Pasi A
Jne等进行的研究是一项前瞻性、随机、2期临床试验，旨在评估司美替尼联合多烯紫杉醇对既往接受过治疗的晚期KRAS突变的非小细胞肺癌患者的作用。本研究的结果发表在Lancet
Oncol 11月的在线期刊上。
在本研究中，患者的入组标准为：年龄大于18岁、组织学或细胞学确诊为IIIB期-IV期KRAS突变非小细胞肺癌、既往接受过针对晚期非小细胞肺癌的一线治疗但疗效不佳、WHO整体情况分期为0-1、既往未曾接受过MEK抑制剂或多烯紫杉醇治疗、骨髓功能、肝肾功能尚可。符合上述入组标准的患者按照1：1的比例随机分为口服司美替尼组或组。口服司美替尼组的治疗方案为在21天的治疗周期中每日两次口服75mg司美替尼，而安慰剂组患者仅服用安慰剂，两组患者都接受静脉多烯紫杉醇治疗，方案为在21天治疗周期的第一天静脉应用75mg/m2的剂量。研究者、患者、数据分析者、研究资助者不知晓患者所接受的治疗方案。研究的研发终点为患者的总体生存期，对所有确诊为KRAS突变的患者进行分析。
在日至日期间，共有44名患者被纳入司美替尼组，有43名患者被纳入安慰剂组。在这些患者中，司美替尼组中的一名患者和安慰剂组中的3名患者被排除在有效性分析之外，因为未能确诊他们的肿瘤为KRAS突变阳性。在司美替尼组中其中位总体生存期为9.4月而安慰剂组则为5.2月，两者差距无显著统计学意义。而在司美替尼组中无进展生存期为5.3月而安慰剂组为2.1月，两者差距存在统计学意义。司美替尼组中有16名患者出现客观反应，而安慰剂组无一人出现，两组差距存在显著统计学意义。3级或以上的不良反应事件在司美替尼组中为36人而在安慰剂组中28人。最常见的3-4级不良反应为是中性粒细胞减少（司美替尼组/安慰剂组：67%/55%）、发热性中性粒细胞减少（司美替尼组/安慰剂组：18%/0%）、呼吸异常（司美替尼组/安慰剂组：2%/12%）和虚弱（司美替尼组/安慰剂组：9%/0%）。
与安慰剂组相比，联合多烯紫杉醇对晚期KRAS突变的非小细胞肺癌患者治疗有效，但同时也存在着较多不良反应事件。本研究的发现敦促我们在KRAS突变的非小细胞肺癌患者中进行进一步的临床研究。
以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。司美替尼可增加晚期甲状腺癌患者的放射性碘摄取率
作者：shumufeng
放射性碘(iodine-131)耐药型转移性甲状腺癌往往预后不良。在甲状腺癌小鼠模型中，人们发现，选择性细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)通路拮抗剂可增加碘化钠同向转运体的合成，并促进碘摄取。然而这一效应能否在人类体内重现还不得而知。美国纽约Sloan-Kettering 癌症中心的Fagin博士的研究发现，对于放射性碘耐药性甲状腺癌亚群患者，司美替尼在增加碘摄取和滞留方面的效应具有临床意义；携带RAS基因突变的患者获益可能会更大。相关论文在线发表于国际权威杂志NEJM 2013年2月份最新一期。 本试验旨在明确MAPK激酶1和2（MEK1和MEK2）抑制剂司美替尼能否逆转转移性甲状腺癌患者的放射性碘耐药性。首先使用促甲状腺素alfa予以刺激，然后在司美替尼（75 mg每天两次）治疗前及4周后进行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography PET)以明确剂量，如果二次iodine-124 PET研究显示投送至转移灶或肿瘤灶的iodine-131剂量达到2000 cGy或更多，那么就可以在患者接受司美替尼治疗的同时给予治疗性放射性碘治疗。 本研究对经筛选的24例患者中的20例给予评估。患者中位年龄值为61岁（范围，44岁至77岁），有11例为男性。结果显示，有9例患者的肿瘤组织携带BRAF突变，5例患者携带NRAS基因突变。研究发现，接受司美替尼治疗的20例患者中有12例iodine-124摄取增加（9例BRAF突变者中有4例，5例NRAS突变者全部）。这12例患者中又有8例达到了放射性碘治疗的阈值，其中包括所有5例NRAS突变者。在放射性碘治疗的上述8例患者中，有5例出现部分应答，3例病情稳定；所有患者的血清甲状腺球蛋白水平（平均下降，89%）均下降。研究未见司美替尼治疗引起的3级及以上毒性事件发生。在接受放射性碘治疗超过51周后，有一例患者诊断为骨髓增生异常综合征，且进展至急性白血病。 研究人员写道：对于放射性碘耐药性甲状腺癌亚群患者，司美替尼在增加碘摄取和滞留方面的效应具有临床意义；携带RAS基因突变的患者获益可能会更大。 述评： 日来自MemorialSloan-Kettering癌症中心的新研究显示，试验性药物司美替尼（selumetinib）可使一些晚期甲状腺癌患者克服放射性碘（RAI）耐药性，放射性碘治疗是该病最有效的治疗方法。 该研究发表在2月14日出版的《新英格兰医学杂志》（New England Journal ofMedicine）上，为预后不良的甲状腺癌患者提供了新的希望。来自国家癌症研究所的消息称，美国每年约有5.6万新确诊的甲状腺癌患者，而且这一数字仍在上升。这些患者中大约5%将最终发展为转移性疾病，并且RAI无反应的转移性肿瘤患者的10年存活率大约为10%。 Memorial Sloan-Kettering的内分泌部主任和该研究的资深作者James A. Fagin博士（MD）说，在转移的甲状腺癌中已进行了许多试验来检验克服RAI耐药性的策略，但是并没有成功。既往研究显示，细胞吸收RAI的能力是由促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通道来控制的，因此，Fagin医生和他同事们验证了司美替尼（一种MAPK抑制剂）在这个通道上通过抑制遗传突变信号来逆转RAI耐药性。这种方法证明是有效的，特别是在含有RAS基因突变（MAPK通道的一个组成部分）的甲状腺癌患者中。 领导该项细胞和小鼠研究的Fagin说，“阻断这个关键的通道可增加碘吸收，使放射性碘治疗的潜在效应翻倍。”20例放射性碘耐药肿瘤患者在5天低碘饮食后，给予司美替尼。四周后，患者进行诊断性扫描以检测他们的肿瘤吸收的RAI值。8例患者包括所有5例NRAS基因变患者，都出现了碘吸收增加，这足以让患者从RAI治疗中获益。 RAI治疗后，5例患者已经确认部分应答，3例患者病情稳定。在随访6个月中，8例患者中有7例结局未改变。所有8例患者的血清甲状腺球蛋白水平（一种血液中的蛋白，用于筛选晚期甲状腺癌症）下降，并且未出现来自司美替尼的严重副作用。 这种治疗策略的优点是，较短的药物疗程就引起显著的临床疗效。最初的结果显示出RAS突变疾病的希望，但是，还需更大规模的试验来证实司美替尼是否能对更宽范围的晚期甲状腺癌亚型有效。 Memorial Sloan-Kettering将在今年晚些时候领导实施司美替尼的国际多中心III期临床试验研究。该研究将由阿斯利康资助，试验将招募近期因甲状腺癌已经扩散到附近组织或淋巴结而切除甲状腺（即甲状腺全切除术）的患者。
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