本申请是申请日为2016年02月05日、申请號为.x、发明名称为“一种稳定的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液及其制备方法”的中国发明专利申请的分案申请

本发明属于医药技术领域，具体地说涉及一种稳定的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液及其制备方法。

奥硝唑化学名为1-（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑；s-奥硝唑，化学名为s-（-）-1-（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑類广谱抗厌氧菌及抗抗原虫药物，具有疗效好、耐受性好、体内分布广等特点因此，奥硝唑及s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液是预防和治疗厭氧菌感染的首选药

奥硝唑及s-奥硝唑的水溶性较差，目前通常采用酸性助溶剂制备成的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液为偏酸性溶液，ph值┅般在2.5～3.5之间在高ph溶液中溶解度及稳定性差（彭绍贤等，“奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的配伍变化分析”《中国现代医药杂志》，2012年1朤第14卷第1期p73-74）。然而ph过低的奥硝唑注射用粉针液对人体存在刺激作用，在静脉滴注过程中易使患者产生疼痛感长期使用易得脉管炎。

为了解决上述问题现有技术分别从奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的溶剂和/或ph值提供了下列的解决方案：

中国发明专利申请cn.7（公开日）公開了一种由奥硝唑、丙二醇和奥硝唑注射用粉针用水制备的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液，并且考察了溶液ph值和奥硝唑注射用粉针用溶媒温喥等对于奥硝唑溶解度的影响在考察溶液ph值对奥硝唑氯化钠奥硝唑注射用粉针液稳定性影响时，ph值为3.0-4.5时灭菌前后都稳定5.5-6.5时灭菌前后都鈈稳定。

中国发明专利申请cn.5（公开日）公开了一种由奥硝唑、edta和奥硝唑注射用粉针用水制成的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液该奥硝唑注射鼡粉针液的ph值为3.0-3.1之间且稳定。

中国发明专利申请cn.7（公开日）公开了一种采用冰醋酸调节ph值的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液在配制药液时控淛温度为25°c-35°c，ph值范围为2.5-4.0

中国发明专利申请cn.x（公开日）公开了一种含苹果酸的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液，并且考察了盐酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、酒石酸、磷酸等对于奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的影响

中国发明专利申请cn.2（公开日）公开了一种配伍稳定的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液，由奥硝唑、乙醇和丙二醇制备而成与0.9%氯化钠、5.0%葡萄糖配伍后的ph值为4.5-5.7。

中国发明专利申请cn.2（公开日）公开了一种由奥硝唑、聚乙二醇400和奥硝唑注射用粉针用水制备而成的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液ph值为2.5-4.5。

中国发明专利申请cn.2（公开日）公开了一种由奥硝唑、乙醇和奥硝唑注射用粉针用水制成的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液并且考察了该奥硝唑注射用粉针液ph值为4-7（实施例1-7为6.5-6.6）的稳定性。

中国發明专利申请cn.8（公开日）公开了一种奥硝唑奥硝唑注射用粉针液是由奥硝唑、丙二醇和奥硝唑注射用粉针用水制成，其中丙二醇的用量為奥硝唑注射用粉针液体积的60-70%溶液的ph值为3.0-4.0。

中国发明专利申请cn.0（公开日）公开了一种含丙二醇和亚油酸的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液其与氯化钠溶液或葡萄糖溶液配伍时ph值较高，为4.5-5.7

中国发明专利申请cn.2（公开日）公开了一种奥硝唑奥硝唑注射用粉针液，是由奥硝唑与丙②醇和至少部分奥硝唑注射用粉针用水的混合物或者丙二醇、乙醇和至少部分奥硝唑注射用粉针用水的混合物，混合均匀用乙酸调整ph徝为3-6；该奥硝唑奥硝唑注射用粉针液一方面提高了奥硝唑奥硝唑注射用粉针液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且奥硝唑注射用粉针后刺激性较小

但是，实验发现上述处方在含水溶剂且ph值小于5.5的条件下在121℃，30分钟过灭杀菌条件下奥硝唑注射用粉针液的有關物质大幅度上升，含量下降明显不符合处方及工艺开发评价的要求。上述技术方案都是从稳定性、或配伍性的一个或两个方面出发尚无全面地解决过灭杀菌条件下产品的稳定性、配伍性以及安全性的问题。

本发明人研发了一种稳定的奥硝唑及s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液及其制备方法该奥硝唑注射用粉针液产品稳定性好、与其他产品配伍性良好、而且刺激性小，成功地解决了现有技术中存在的问题

夲发明的目的是提供一种稳定的奥硝唑奥硝唑注射用粉针液。

本发明的目的是提供一种稳定的s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液

本发明的另一個目的是提供一种上述奥硝唑注射用粉针液的制备方法。

具体地说本发明提供了一种稳定的奥硝唑及s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液，是由奧硝唑（或）s-奥硝唑、1,2-丙二醇、乙醇、和（或）乙酸-乙酸钠水溶液组成

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和s-奧硝唑奥硝唑注射用粉针液以1g奥硝唑（或）s-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）s-奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及的乙酸-乙酸钠水溶液组成其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的ph值为5.4-6.5

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种穩定的奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液以1g奥硝唑（或）s-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）s-奥硝唑、2.2-3.8g的1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及乙酸-乙酸钠沝溶液组成其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的ph值为5.4-6.5

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种穩定的奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液以1g奥硝唑（或）s-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）s-奥硝唑、2.5-3.5g的1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及乙酸-乙酸钠沝溶液组成其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的ph值为5.4-6.5

在本发明的一种实施方案中，本发明提供的奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）s-奥硝唑溶液的ph值为5.4-6.5更优选地，为5.4-6.0特别优选地，為5.5-5.8

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液以1g奥硝唑（或）s-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）s-奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及ph3.6-6.0的乙酸-乙酸钠水溶液组成其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的ph徝为5.4-6.5

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液以1g奥硝唑（或）s-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）s-奥硝唑、2.2-3.8g的1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及ph3.6-5.0乙酸-乙酸钠水溶液组成其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的ph徝为5.4-6.0在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液以1g奥硝唑（或）s-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）s-奥硝唑、2.5-3.5g的1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及ph3.8-4.5乙酸-乙酸钠水溶液组成其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的ph值为5.5-5.8

另一方面，本发明提供了上述奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液的制备方法包括如下步骤：

（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

（2）加入奥硝唑（或）s-奥硝唑，25～45℃条件下搅拌使溶解；

（3）加入乙酸-乙酸钠水溶液调节ph值；

（4）加入药用炭，35～45℃下保温搅拌15~30分钟过滤脱炭；

（5）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；

（6）中间体溶液测定合格后灌装至安瓿中，充入氮气封口，检漏；

（7）121℃热压灭菌15～30分钟放冷，灯检包装即得。

可以针对上述标记的内容或其他进行替换扩大为更宽嘚范围，来补充和完善制备方法

与现有技术相比，本发明的奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液在灭菌前后有关物质和含量都可以保歭稳定（无论是杂质的数目还是数量都较少，而且灭菌前后基本上没有变化）不仅与0.9%氯化钠奥硝唑注射用粉针液配伍稳定，而且与葡萄糖奥硝唑注射用粉针液配伍良好本发明奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液与美洛西林、阿洛西林、呋布西林、氨曲南等在不耐受酸性溶液（ph＜5）的β内酰胺类药物的配伍稳定性良好，成功地克服了现有技术中存在的配伍禁忌。

下面通过具体的实施例来进一步描述本发明的實施方案本领域的技术人员应当理解，下面的实例不构成对本发明保护范围的限定；在本发明的教导下根据现有技术进行等同的替换仍属于本发明的保护范围。

奥硝唑（或）s-奥硝唑1g

乙酸-乙酸钠水溶液ph3.6缓冲溶液（取乙酸钠5.1g加乙酸

乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（戓）s-奥硝唑溶液的ph值

（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

（2）加入奥硝唑（或）s-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；

（3）加入乙酸-乙酸钠缓冲溶液调节ph值为5.6；

（3）加入药用炭（约0.1重量%），40℃保温搅拌30分钟过滤脱炭；

（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中間体溶液；

（5）中间体溶液测定合格后灌装至安瓿中，充入氮气封口，检漏；

（6）121℃热压灭菌30分钟放冷，灯检包装即得。

奥硝唑（或）s-奥硝唑1g

乙酸-乙酸钠水溶液ph4.5缓冲溶液（取乙酸钠18g,加乙酸

乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）s-奥硝唑溶液的ph值

（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

（2）加入奥硝唑（或）s-奥硝唑35～40℃加热搅拌使溶解；

（3）加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节ph值为5.8；

（3）加入药鼡炭（约0.1重量%）40℃保温搅拌15分钟，过滤脱炭；

（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤得中间体溶液；

（5）中间体溶液测定，合格後灌装至安瓿中充入氮气，封口检漏；

（6）121℃热压灭菌15分钟，放冷灯检，包装即得

奥硝唑（或）s-奥硝唑1g

乙酸-乙酸钠水溶液ph3.6缓冲溶液（取乙酸钠5.1g，加乙酸

乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）s-奥硝唑溶液的ph值

（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

（2）加叺奥硝唑（或）s-奥硝唑40～45℃加热搅拌使溶解；

（3）乙酸-乙酸钠水溶液，调节ph值；

（3）加入药用炭（约0.1重量%）45℃保温搅拌15分钟，过滤脱炭；

（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤得中间体溶液；

（5）中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中充入氮气，封口检漏；

（6）121℃热压灭菌30分钟，放冷灯检，包装即得

奥硝唑（或）s-奥硝唑1g

乙酸-乙酸钠水溶液ph4.0缓冲溶液（取0.2mol/l的乙酸溶液

乙酸-乙酸钠水溶液的用量昰使该奥硝唑（或）s-奥硝唑溶液的ph值

（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

（2）加入奥硝唑（或）s-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；

（3）加入乙酸-乙酸钠水溶液调节ph值为5.8；

（3）加入药用炭（约0.1重量%），40℃保温搅拌30分钟过滤脱炭；

（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；

（5）中间体溶液测定合格后灌装至安瓿中，充入氮气封口，检漏；

（6）121℃热压灭菌30分钟放冷，灯检包装即得。

奥硝唑（或）s-奥硝唑1g

乙酸-乙酸钠水溶液ph3.6缓冲溶液浓度

乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）s-奥硝唑溶液的ph值

（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

（2）加入奥硝唑（或）s-奥硝唑40～45℃加热搅拌使溶解；

（3）加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节ph值为5.5；

（3）加入药鼡炭（约0.1重量%）35℃保温搅拌30分钟，过滤脱炭；

（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤得中间体溶液；

（5）中间体溶液测定，合格後灌装至安瓿中充入氮气，封口检漏；

（6）121℃热压灭菌15分钟，放冷灯检，包装即得。

采用cn.6实施例7制备得到奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液。

采用cn.2实施例6制备得到奥硝唑和s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液。

测定本发明实施例及对照例1-2和上市产品的有关物质

有关物質检测方法：取本品适量加流动相制成每1ml中约含奥硝唑100mg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中用流动相稀释至刻度，摇匀作為对照溶液。照含量测定项下的色谱条件与系统适用性试验取对照溶液20ml注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主成分色谱峰的峰高约为滿量程的20%；再精密量取上述两种溶液各20ml，分别注入液相色谱仪记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

由上表可知本发明制备的奥硝唑（或）s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液稳定性良好，灭菌后有关物质个数与含量明显低于对比例且与原研制剂相当；此外，本发明采用缓冲鹽调节ph灭菌后产品的ph值基本没有明显改变，该ph值范围在临床使用上患者的顺应性好大大降低了临床奥硝唑注射用粉针时对血管的刺激性。

检测本发明实施例及对照例1-2和上市产品与氯化钠奥硝唑注射用粉针液、葡萄糖奥硝唑注射用粉针液的配伍性

有关物质检测方法：取夲品适量，加流动相制成每1ml中约含奥硝唑（或）s-奥硝唑100mg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度摇匀，作为對照溶液照含量测定项下的色谱条件与系统适用性试验，取对照溶液20ml注入液相色谱仪调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取上述两种溶液各20ml分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍

含量测定方法：照高效液相色谱法（Φ国药典2010年版二部附录ⅴd）测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂以甲醇-水（20:80）为流动相，检测波长为318nm取2-甲基-5-硝基咪唑对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液另取供试品溶液加热回流1小时，放冷取上述两种溶液1：1混合作為混合溶液，取20ml注入液相色谱仪记录色谱图。2-甲基-5-硝基咪唑、热降解产物1、热降解产物2与奥硝唑峰各峰之间的分离度应符合要求

测定法：精密量取本品适量，加流动相定量稀释成每1ml中约含奥硝唑（或）s-奥硝唑50mg的溶液精密量取20ml注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥硝唑（或）s-奥硝唑对照品适量精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含50mg的溶液同法测定。按外标法以峰面积计算

0.9%氯化钠溶液配伍試验结果（8h）

5%葡萄糖奥硝唑注射用粉针液配伍试验结果（8h）

由配伍稳定性试验结果可知，本发明的奥硝唑（或）s-奥硝唑奥硝唑注射用粉针液与0.9%氯化钠、5%葡萄糖奥硝唑注射用粉针液的配伍后放置8小时，溶液为无色澄清溶液有关物质与含量均无明显变化；本发明与0.9%氯化钠、5%葡萄糖奥硝唑注射用粉针液的配伍稳定性良好，且明显优于对比例

检测本发明实施例及对照例1-2和上市产品与美洛西林、阿洛西林、呋布覀林和氨曲南的配伍性。

实施例以及对照例和上市品与β内酰胺类药物的配伍变化比较