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虽然外周血出现小球形红细胞的特征和红细胞渗透脆性增高是HS的两大特征但它们也可见于其他疾病如温抗体型自身贫血、新生儿ABO血型不相容性贫血、G-6-PD缺乏症、镰形細胞病、S、Rh缺乏症、红细胞的各种生物、化学损伤等。因此HS需与其他疾病相鉴别。一般而言HS外周血仅有小球形红细胞的特征,其他形態异常的细胞少见且球形细胞形态大小比较均匀一致,而其他溶血性疾病外周血除见到少量球形细胞之外常能见到其他形态异常的细胞,且球形细胞大小不一HS与自身免疫溶血性贫血(尤其Coombs试验阴性者)的鉴别总是困难的,后者在临床更常见反复的Coombs试验、MCHC测定和红细胞自溶试验及纠正试验有助于两者的鉴别,必要时可做红细胞膜蛋白的分析或测定