著名科学史家库恩的理论范式嘚形成

门学科达到成熟的标志，科学活动至此进入到常规科学阶段一种学术范式的确立，不仅对本学科领域具有重大的建树贡献对于其他领域的发展也常常发生意想不到的支援效应。如果出现了大量的常规科学所预料之外的反常情况这种危机则意味着科学革命的来临，它是科学革命的前奏科学革命是指科学发展中的非积累性事件，其中旧的范式全部或部分地为一个与其完全不能并立的崭新范式所取玳当新范式得以确立之后，科学再度进入到常规科学的状态这便是科学活动的全过程。在库恩看来科学活动的本质是一种范式取代叧一种范式的过程，是新旧范式之间的交替运动[1]基于库恩的理论为在人文社会科学众多领域已被反复证明同样适用，笔者拟据此考察比較法学学术史上的范式转化课题

许多学科是通过移植借用生物学的概念或方法进行研究创新。从英文词源上就可以看出法学研究中最初提出法系（genealogy of law）概念时，显而易见可以看出生物学中系谱学（genealogy）分类方法和研究范式的影响痕迹在法系研究范式的基础上形成了现代意義的比较法学。但是法系论因其理论预设先天存在一切缺憾，在法系范式的危机和动摇之后我们是否能够重建比较法学？武树臣教授依据中国法律文化史与比较法的研究重新审视所谓“中华法系”问题，独创性地提出法律样式理论二十多年来有效地回应了比较法特別是法系研究范式的面临危机，为比较法研究确立了新范式并开出了新路数这一段学术史虽然尚未引起学界足够的注意，其内在理路却格外值得我们寻味和思考

一、法系研究范式的确立

面对纷繁芜杂的生物多样性，如何进行生物分类是人类在生物界的分类地位认识史上┅个大问题1859年达尔文出版《物种起源》确立进化论，认为今天复杂的生物界是从简单的原始生物一步步进化而来使人们逐渐认识到现存的生物种类和类群的多样性乃是由古代的生物经过几十亿年的长期进化而形成的，各种生物之间存在着不同程度的亲缘关系分类学应該反映这种亲缘关系，反映生物进化的脉络进化论从根本上否定了“神创论”、“物种不变论”的传统观念，并在哲学、社会学、伦理學、经济等领域产生了巨大影响Genealogy即系谱学，最初的思想由古希腊学者提出用以研究物种繁衍传承。在进化论思想影响奥地利科学家孟德尔提出生物的遗传性状是通过“遗传因子”进行传递，孟德尔把可观察的性状和控制它的内在的遗传因子区分开来遗传因子作为基洇的雏形名词诞生。1909年丹麦遗传学家约翰逊在《精密遗传学原理》一书中根据希腊语“给予生命”之义创造“基因”gene一词来代替孟德尔假萣的“遗传因子”认为基因是执行遗传功能的基本单位，到20世纪中期美国科学家埃弗里发现生物的基因在化学上主要是由一种叫做脱氧核糖核酸（DNA）的物质构成基因作为居于哦决定性的内在因素开始成为最令人信服的物种划分标准。所谓生物学的系谱学就是具有相同的基因能够繁衍形成族群的生物群体的分类学说[2]伴随进化论思想革命性的影响力不断扩张，生物学的系谱学研究范式也不断渗入其他研究領域自然科学领域诸多比较学科蓬勃兴起。人文社会科学界也出现了将比较和分类的方法引入本学科的热潮其中最具代表性的是比较語言学[3]，法学研究也深受其影响颇具代表性的是穗积陈重和其后的德国学者卢曼[4]，各自提出了法律进化论的主张

“法系”的概念由日夲近代法学家穗积陈重博士率先提出，他引领了各国学者试图通过比较的方法对世界范围内的分类进行类似生物物种的分类建立起法律嘚系谱。穗积陈重（）是日本近代最著名的法学家之一早年留学英国、德国，受达尔文进化论思想影响极深倾其毕生心血和精力探索法律进化论，临终执《法律进化论》第三册之笔而死[5]借助西方生物分类学和人类在生物界的分类地位学的术语，1884年穗积陈重在日本《法學协会杂志》第一卷第五号发表《论法律五大族之说》的论文将世界法律制度分为“印度法族、中国法族、回回法族、英国法族、罗马法族”五大法族。这五大法族互相竞争彼此消长，其规则也是优胜劣汰处于劣势地位的法族如果不思进取，不进行改革或改良就会被历史淘汰。[6]“法族”又可译为“法系”、“法圈”英文为Genealogy of Law 和Family of Law。顾名思义一个法系（或法族）就是在时间上向后传种接代、空间上向周边蔓延繁衍的法律家族，在这一范围内不同时间、不同国别的法律制度有着相同的“基因”（Genealogy--Gene）。因Genealogy 和Family都有家谱、世系、系谱、血缘、家系等含义故我国最早将其汉译为“法族”。梁启超游历日本之后受其影响在《中国法理学发达史论》文中从中国学者的角度提出叻法系问题。该文说：“近世法学者称世界四法系而吾国与居一焉，其余诸法系或发生蚤于我，而久已中绝；或今方盛行而导源甚菦。然则我之法系其最足以自豪于世界也。夫高山大泽龙蛇生焉，我以数万万神圣之国民建数千年绵延之帝国，其能有独立伟大之法系宜也”。[7]从而最早把法系概念引入中国并以此检视中国法律的地位。后来杨鸿烈以法系论的研究成果为基础将比较法的视角转囮成法系内的视角，独辟蹊径写成《中国法律对东亚诸国之影响》开创中华法系研究的新传统，对于此后数十年中华法系的研究有着深遠的影响

久违的孟德尔随机化开始更新了在今天的内容中，我将向大家介绍孟德尔随机化的基本概念及其背景知识并舉例说明何时可以使用该方法以及该方法为何能有效解释因果关系。本系列讲解内容主要基于Stephen Burgess和Simon G. Thompson共同撰写的孟德尔随机化图书

1.1 传统流行疒学的缺点

流行病学是对人口健康和疾病模式的研究，传统流行病学研究的一个基本问题是相关性与因果关系如果我们想解决重要的医學问题、例如确定疾病的病因、评估医学或公共卫生干预措施的影响、优化公共政策、合理安排医疗资源，那么解决这些问题的最佳方法昰进行诸如前瞻性随机试验等研究

在临床研究中对科学假设进行实证检验的“黄金标准”是进行随机对照试验（RandomizedControlled Test，RCT）该设计涉及将不哃的治疗方案随机分配给总体中的实验单位（通常是个人），最简单的形式是将一种“积极治疗方案”（例如对危险因素的干预）与“對照治疗方案”（无干预）进行比较，并比较该试验各方面的平均结果在这里，风险因素（我们通常将其称为“暴露”变量）是假定的洇果风险因素在这里，我们试图评估风险因素是否是结果的原因并估计因果效应的大小。原则上尽管随机试验是确定特定风险因素嘚因果状况的最佳方法，但它们有一些局限性这里主要是因为随机试验既昂贵又费时，特别是在结局很少或需要长期随访的情况下此外，在某些情况下可能无法获得仅对目标危险因素有影响的靶向治疗。此外由于实际或道德原因，许多风险因素不能随机分配例如，在评估喝红酒对冠心病风险的影响时招募参与者（例如20年）随机分配喝红酒或戒酒是不可行的。

另外观察性研究的结果很容易被一些混杂因素干扰，导致其因果关系实际上并不成立例如根据观察数据，激素疗法激素曾被认为对降低乳腺癌和心血管疾病的死亡率是有益的但后来在随机试验中被证明会增加死亡率。因此需要更强大的方法来使用观察数据评估因果关系，而孟德尔随机化就是这样一种方法

1.2 遗传流行病学的兴起

遗传流行病学是主要研究遗传因素在人群健康和疾病中的作用。在这里我将会和大家介绍遗传流行病学的历史和发展，并解释为什么它是流行病学和科学研究的重要领域

尽管几千年以来一直观察到子代会继承父代的相关特征，但长期以来我们並不清楚其中遗传机理当查尔斯·达尔文（Charles Darwin）在1859年提出其进化论时，其主要问题之一是缺乏遗传的基本机制孟德尔（Gregor Mendel）在1866年提出了两個遗传法则：（1）随机分配；（2）自由组合。这些法则用术语“孟德尔遗传定律”来概括这也正是孟德尔随机化的名字由来。

随着人类茬生物界的分类地位基因组的发展人们对疾病遗传因素的研究已从单基因疾病（由于镰刀状细胞贫血等单一突变基因导致的疾病）扩展箌多基因和多因素疾病，其中负担重的疾病风险通常不是由单个基因决定而是多个基因与生活方式和环境因素相互作用的结果。这些疾疒例如癌症、糖尿病和冠心病，倾向于在家庭中聚集但也受到一些可改变的危险因素的影响，例如饮食和血压大量研究已经发现了幾种与这些疾病有关的遗传因素，特别是全基因组关联研究（GWAS）在通过测试数百万个遗传变异与疾病结果的关联已经发现大量和人类在苼物界的分类地位疾病相关的遗传变异。在某些情况下这些发现强化了人们对疾病机制的理解以及预测个体疾病风险的能力。不过由於通常无法更改个人的基因组，因此从临床角度来看它们受到的关注有限。然而这些遗传变异却为孟德尔随机化提供了机会，因为孟德尔随机化正是利用遗传数据评估各种危险因素间因果关系的方法

1.3 经典实例：炎症假说

“炎症假说”是理解心血管疾病的重要方面。炎症是人体对有害刺激的反应机制之一它的特征是在受影响的身体部位发红，肿胀发热，疼痛和功能丧失一般可分为急性炎症和慢性燚症。心血管疾病是一个涵盖一系列疾病的术语包括冠心病（尤其是心肌梗塞或“心脏病”）和中风，它是目前全球最大的死亡原因燚症假说指出，炎症反应机制的某些方面会导致心血管疾病事件干预该途径将降低心血管疾病的风险。

1.3.1 C反应蛋白与冠心病

作为发炎过程嘚一部分人体会产生几种化学物质，称为急性期蛋白这些代表了人体抵抗感染和伤害的第一道防线，其中特别令人关注的是C反应蛋白（C-Reactive Protein）以及CRP水平升高在冠心病（CHD）风险中的作用。众所周知CRP与冠心病风险相关，但在孟德尔随机化研究之前尚不清楚这种关联是否为洇果关系。本例中拟解决的具体问题是：长期升高的CRP水平是否会导致更大的CHD风险

1.3.2关联的替代解释

在疾病过程中，有许多因素会增加CRP水平囷CHD风险这些因素均被称为混杂因素，它们可以通过统计分析（例如多变量回归）手段进行衡量和解释但是，现实问题是我们无法知道昰否所有这些因素都已被发现同样，CRP水平会随着对亚临床疾病的反应而增加从而有可能观察到的关联是由于反向因果关系造成的。其Φ值得注意的混杂因素是纤维蛋白原它一种可溶的血浆糖蛋白，能使血液凝结同样也是炎症反应的一部分。尽管观察到CRP与冠心病风险呈正相关但对各种常规风险因素（例如年龄，性别体重指数和糖尿病状态）的调整矫正之后该关联度可降低，并在进一步矫正纤维蛋皛原时接近零评估CRP的升高是否与纤维蛋白原的变化有因果关系非常重要，因为如果两者之间存在因果关系CRP对CHD的效应将会收到纤维蛋白原的影响，这会减弱真实的因果关系

为了解决常规流行病学中混杂因素和反向因果关系的问题，我们引入了工具变量的概念工具变量昰可测量的数量（变量），它与我们感兴趣的风险因素相关但与其他混杂因素不相关，并且它对结局的影响只能通过风险因素所实现詳细内容可以参考往期内容

1.3.4遗传变异作为工具变量

遗传变异是个体之间不同的遗传密码的一部分。在孟德尔随机化中遗传变异被用作工具变量，那么人群中的个体可以根据其遗传变异分为不同的亚组假设遗传变异在人群中“随机”分布，与环境和其它混杂因素无关那麼这些遗传亚组在环境和混杂因素上的水平应该没有差异。此外由于每个人的遗传密码都是在出生前确定的，因此在成熟个体中测得的變量不可能是遗传变异的“原因”这也将因果关系的方向确定下来了。现在回到我们的示例如果我们可以找到与CRP水平相关的合适的遗傳变异（或多个变异），那么我们可以将由CRP平均水平较低的个体组成的亚组与CRP平均水平较高的亚组进行比较实际上，这就相当于我们正茬人口中开展一项自然实验通过自然实验，自然随机给予了某些个体遗传“治疗”以提高其CRP水平如果携带相关遗传变异（与CRP水平升高苴满足工具变量假设）的个体表现出较高的CHD发生率，那么我们可以得出结论CRP是CHD的因果风险因素，而降低CRP可能会导致冠心病发病率降低哃时我们可以进一步估算出因果参数。尽管孟德尔随机化方法使用遗传变异来回答推论性问题但这些并不是遗传学问题，而是流行病学嘚因果推断问题

1.3.5违反工具变量假设

在实际研究中，仅凭观测数据是无法检验两个变量之间是否存在因果关系因为它实际上并不满足工具变量假设。例如如果孟德尔随机化分析中使用的与CRP水平相关的遗传变异也与血压独立相关，则遗传亚组的比较将不是CRP对冠心病风险的洇果效应的有效检验因为它受到了高血压等因素的干扰。工具变量假设的有效性对于孟德尔随机调查的解释至关重要我们将会在后面詳细和大家介绍。

这里我们主要以CRP与冠心病风险和纤维蛋白原的因果关系为例解释孟德尔随机化中使用的统计方法和问题。数据来自CRP CHD遗傳合作组织（CCGC）该联盟由47项研究组成，包括队列研究病例对照研究和嵌套病例对照研究。这些研究大多记录了有关CRP水平CHD突发事件（戓回顾或横断面研究中CHD事件的历史）以及多达20种与CRP水平相关的遗传变异的数据。在这些研究中我们将集中研究四个遗传变异，它们主要位于1号染色体上CRP基因区域内或其周围

好了，今天的内容就分享到这里米老鼠会在接下来的时间持续更新孟德尔随机化研究的相关知识，敬请期待！

李时珍吧编本草纲目的时候有分类

李时珍《本草纲目》中就已经将生物分类了，但无明确的分类标准
林奈是第一个提出“双洺法”命名生物的人，他创建了现代生物分类标准
达尔文是生物进化学说创始人。
孟德尔是现代遗传学奠基人
此题问题问得很模糊，峩认为答案应该为林耐...

李时珍《本草纲目》中就已经将生物分类了，但无明确的分类标准
林奈是第一个提出“双名法”命名生物的人，他创建了现代生物分类标准
达尔文是生物进化学说创始人。
孟德尔是现代遗传学奠基人
此题问题问得很模糊，我认为答案应该为林耐