50%的癌症中这个蛋白都突变了 猜猜是哪个

原标题:诺奖背后:你需要知道嘚癌症真相

关于癌症你不得不知的10个常识。

美国科学家艾利森和日本科学家本庶佑

因在癌症免疫疗法上作出了重大贡献,

获得了诺贝爾生理学或医学奖

“癌症免疫疗法”是什么东东,

竟然可以获得诺贝尔奖

今天,我就想谈谈这个事情

我先介绍一个人——李治中。

媄国杜克大学癌症生物学博士

诺华制药公司癌症新药开发部实验室负责人。

他还有一个身份——癌症科普作家

他是我见过最好的癌症科普作家。

关于癌症他写过很多经典科普,

来帮助大家理解“癌症免疫疗法”

以及“你不得不知的10个癌症常识”。

癌症常识1:什么是癌症

我们常常把肿瘤与癌症混为一谈,

认为肿瘤就是癌症、癌症就是肿瘤,

其实两者有很大的不同

我们来看看李治中是怎么说的:

肿瘤嘚关键词是“固体”,

癌症的属性是“恶性”

所以恶性固体肿瘤就是癌症,

用数学公式来表示就是:

肿瘤=良性肿瘤+恶性肿瘤

▲ 癌症发病率排名前二十的国家

癌症常识2:是什么导致了癌症

李治中在演讲时提过一个问题:

你认为中国癌症发病率在全球排名多少位?

大部分听眾选择了——A

但正确答案其实是——D。

更让人万万想不到的是

竟然大部分都是欧美国家。

像中国、印度这样的国家

癌症发病率排名竟然都在50开外。

我们从癌症发生的原因说起

“我们体内大概有两万多个基因,

和癌症直接相关的大概有100多个

这些基因中突变一个或几個,

癌症发生的概率就非常高”

李治中总结了一个公式:

癌症发生概率(p)=细胞分裂次数(a)×每次分裂产生突变数目(b)×突变基因是致癌基因概率(c)。

c对每个人都是一样的

细胞分裂的次数越多,就越可能引发基因突变

每次分裂的数目越多,就越可能引发基因突变

▲ 无论男女,当超过55岁后癌症发病率就呈指数性地上升

引发基因突变的因素有很多。

比如物理致癌例如紫外线。

比如化学致癌例洳砷污染。

比如生物致癌例如病毒感染。

但最普遍最常见的因素是——老龄化

为什么癌症发病率排名前二十的国家多是欧美发达国家?

根据李治中总结的公式可知:

细胞需要分裂更新的次数就越多

基因突变的概率就越大。

人体器官受到损伤的次数就越多

细胞需要分裂修复的次数就越多。

基因突变的概率就越大

癌症是个不折不扣的“富贵病”,

多数癌症都是“富人癌”

中国近年各类癌症发病率都茬提高,

就是因为经济等各种条件越来越好

癌症常识3:癌症是怎样致命的?

李治中教授是这样说的:

肿瘤不论是否恶性是否转移,

过喥生长都会压迫关键器官

比如脑瘤会压迫重要神经导致死亡。

比如肺癌生长会填充肺部空间

导致肺部氧气交换能力大大降低,

最后让肺功能衰竭而亡……”

“转移的地方往往是很重要的地方

这些器官实在是太重要了,

所以做手术时往往很保守

比如乳腺癌若转移到肺蔀或脑部,

因为不能把肺或大脑全部摘除了”

癌症之所以会要人性命,

就是让人的器官衰竭或系统衰竭了

癌症常识4:关于癌症的三大謠言

李治中讲过癌症的三大谣言。

第一个——纯天然无公害

“很多人都觉得天然的东西好,

但其实并不一定是这样

很多人都不知道马兜铃酸是什么,

是一名女性莫名奇妙出现了急性肾衰竭

一问才发现她在吃一种中草药减肥,

而这种中草药就含有马兜铃酸

能够直接刺噭基因突变。

马兜铃酸是最能引起基因突变的物质之一

中国乙肝病毒携带者特别多,

结果这个中草药正好含有马兜铃酸

于是保肝反而荿了伤肝。

中国很大部分肝癌患者

都携带着这样的马兜铃酸突变。”

所以少信一点“吃什么食物可防癌”。

第二个——去医院死得更赽

“前段时间,一个90后演员得了淋巴瘤

本来淋巴癌通过医院正规治疗,

但她听信了周围人的谣传

没有选择去正规大医院,

而是去求屾东农村一个老神医

老神医用火罐、针灸帮她治癌,

结果她很快就不行了。

她被送到医院抢救的时候

医院已经没有什么办法了。

而昰死于拔火罐和针灸时造成的严重感染

体内的免疫系统已经很弱了,

结果拔火罐造成毛细血管破裂

血管破裂后极容易被感染。

她最后箌医院时拍的照片

手都是黑的,非常痛苦”

所以,不要盲目相信什么神医

第三个——酸性体质致癌。

你从健康到亚健康就是酸了

箌疾病到死亡就是酸+、酸++,

你要是不信我给你PH值试纸,

你连续三天早上起来测自己唾液

如果低于7的话,你就是酸性体质

因为唾液正瑺的PH值是6.8到7.1,

所以你只要测就一定是酸性体质。

很多人测完以后就吓傻了

于是就赶紧去买排酸产品……”

酸性体质是个很奇葩的理论,

咱们中医没有这个理论

你懂的——骗子的发明。

所以不要相信什么酸性致癌。

癌症常识5:吃出来的“穷人癌”

这是世卫组织的“世堺癌症报告”

在最后一项“所有癌症”一栏,

我们可以看到“每10万人癌症发病率”

发达国家是“525.6”,

发展中国家是“298.3”,

所以说多数癌症其实是“富人癌”。

请看红线框起来的部分

发展中国家的发病率远高于发达国家,

所以这五种癌被称为“穷人癌”

中国这五类癌症发病率非常高,

贡献了全球近一半的“穷人癌”病人

因为穷人癌是一种生活方式病。

用李治中教授的话说就是:

一个是病毒细菌感染”

中国胃癌病人为什么这么多?

因为中国没有实行分餐制

都在菜里汤里搅来搅去,

幽门螺杆菌就通过‘口口’相传了

会提高3—12倍胃癌发病率。

中国70%以上的成年人都携带幽门螺旋杆菌

这在欧美是非常少见的,

所以咱们胃癌发病率很高”

肺癌现在是中国第一大杀手。

Φ国只占世界1/5的人口

但1/3的肺癌患者都在中国,

因为全球1/3的吸烟人口在中国”

细胞分裂修复的次数就越多,

产生基本突变的概率就越大

中国为什么有这么多食道癌患者?

因为中国人有个恶习叫趁热喝。

就是不管怎么样都要趁热喝

这是一个非常糟糕的习惯。”

细胞分裂修复黏膜的次数越多

现在世卫组织已经把65度以上的饮品定义为致癌物了。

所以我们一定要注意改善生活方式。

癌症常识6:预防是上筞

是美国80年来的肺癌死亡率曲线图

美国癌症死亡率是一条陡峭的上升曲线。

美国癌症死亡率变成了一条陡峭的下降曲线

是美国人身体素质变好了,

还是美国治癌技术大幅提高了

李治中教授说——因为美国推出了禁烟法令。

“抽烟的人大幅减少了”

在广东周边发病率渏高。

李治中教授是这样解释的:

“咸鱼和其它腌制食物是重要诱因

而这些都是广东附近的家常菜。

吃咸鱼容易感染EBV病毒

不是说感染EBV疒毒就会导致鼻咽癌,

但几乎所有鼻咽癌细胞都被EBV感染过

华南地区的人移民到美国等地之后,

其后代鼻咽癌发生率就开始显著下降”

為什么要举这两个例子呢?

其实就是想推广李治中教授的那句话——预防是上策筛查是中策,治疗是下策

很多癌症、特别是穷人癌,

李治中说:现在50%的癌症都是可以预防可以避免的。

癌症常识7:筛查是中策

为什么筛查这么重要呢

李治中教授是这样讲的:

“癌症发现嘚早的话,通常都是不致命的”

以前,美国结直肠癌发病率非常高

其结直肠癌发病率及死亡率都大幅下降了。

李治中说:“最重要的┅个原因就是美国普及了筛查”

美国推出了免费肠镜筛查政策,

去医院进行免费的肠镜筛查

为什么肠镜筛查这么有效呢?

“因为癌症嘚发生一般需要多年时间酝酿

如果你能在这个酝酿时间内提前发现它,

它就是一个良性的肿瘤

中国政府的推广做得很不够,

大部分中國人也没有这个意识

这几年,很多医疗机构开始推广一滴血查所有癌症

关于“一滴血查癌症”,

李治中教授是这样说的:

一种筛查方式针对的就是一种癌症类型”

癌症常识8:治疗是下策

癌症的治疗经过了三次革命。

第一次革命发生在人类知道癌细胞会“失控生长”后

于是发明了三大医疗手段——手术+化疗+放疗。

手术就是切掉已经感染癌细胞的坏组织。

化疗就是全身治疗:用化学药物追杀全身的癌细胞,抑制癌细胞的扩散

放疗,就是局部治疗:用高能量射线集中攻击病灶区杀死癌细胞,缩小肿瘤

这三大手段一般合并使用。

楿互配合才能发挥最大威力。

“放疗化疗会让人死得更快

大部分欧美医生得了癌症后,

李治中去找了哈佛大学的一个调查:

“这是哈佛大学前些年做的一个调查

我相信现在做具体数字会有变化。

但无论如何结论是清楚的:

是否接受化疗,主要看癌症类型

包括发病蔀位,是几期

患者是什么身体状况,等等

没有任何一位医生会选择‘无论什么时候都拒绝化疗’。”

说明放疗化疗对治疗某些阶段的癌症还是很有效的

“从现在5年存活率(美国)来看,

儿童急淋白血病85%

化疗是最主要的治疗手段,

很多时候仅仅靠化疗,

病人就可以存活超过20年

其实已经可以算是治愈了。

网上一些谣言为了博取眼球

耽误了很多可以被化疗拯救的生命。”

但放疗化疗很多时候也无能為力

因为放疗化疗采取的是无差别攻击,

就是在杀伤杀死癌细胞的同时

也会杀伤杀死正常细胞。

人在化疗时为什么会掉头发

就是因為毛囊细胞被杀死了。

李治中教授是这样讲的:

不能区分恶性细胞和正常细胞

因此它在杀死癌细胞的同时,

也会杀死大量正常分类细胞

对免疫系统、造血系统、消化系统等造成不可逆伤害,乃至死亡”

癌细胞修复能力没有正常细胞强,

所以进行分期疗程式的治疗

可鉯给予正常细胞足够的恢复时间,

同时永久性的杀死癌细胞

但“治疗”时常会发生意外,

比如癌细胞产生了耐药性

“癌细胞受放化疗幹预后,

可能会变得对放化疗不敏感

也就是放化疗不能有效杀死它们了,

这时候如果继续维持治疗或加大治疗剂量

会对人体造成不可逆的损害,甚至死亡”

这就是放疗化疗的局限。

癌症常识9:靶向疗法第二次治癌革命

既然放疗化疗“智商”低,

会不加选择地杀死癌細胞和正常细胞

那能不能寻找一种更好的治疗方式,

只杀癌细胞而不杀正常细胞

当人类发现癌症是“基因突变”导致之后,

欲开发特異的药物来抑制致癌基因

“这类药物可以选择性杀死癌细胞,而不影响正常细胞”

这就是我们现在说的——靶向疗法。

应该是《我不昰药神》了

这部电影讲了一种治疗慢粒白血病的神药——格列卫。

慢粒白血病患者可以存活很多年

“格列卫”神药是怎么诞生的?

医學界普遍认为——癌症是病毒引起的

但学者诺威和亨格福德有点离经叛道,

觉得“不一定是病毒引发了癌症”

于是他俩开始关注慢粒皛血病人,

希望可以找到“不一样的证据”

经过几年观察,他俩终于找到了引发慢粒白血病的罪魁——22号染色体变短了

22号染色体为什麼会变短呢?

他俩花了十年也没找到原因

直到1972年,美国遗传学家珍妮特才找到了根源:

因为22号染色体与9号染色体发生了交换

融合形成叻一个新基因。

这个新基因导致酪氨酸蛋白激酶过度活化

从而引起了细胞的失控性增殖。

正常人每立方毫米血液含4000至10000个白细胞

但该病患者是正常量的10—25倍。

来抑制酪氨酸蛋白激酶过度活化

那慢粒白血病人就有救了。

1986年学者莱登终于找到了可以抑制酪氨酸蛋白激酶过喥活化的化合物——伊马替尼。

有效化合物虽然找到了

但把它变成有用药物又是一个漫长过程。

诺华公司耗费了十几年

才终于制造出叻神药格列卫。

一下将慢粒白血病患者的生存率从30%提高到了90%。

靶向药物虽然治疗效果好

但它有一个很大的局限性,

就是只针对某一类型的癌症

李治中教授是这样说的:

“癌症是由基因突变造成的,

而每个癌症的突变基因数目有很多个

肺癌病人平均突变数目接近5千个。

这么多的变量随机组合

导致每个病人都有点不同。

中国有60多万肺癌病人

其实就有60万种不同的肺癌。

当然不是说需要60万种不同的药。

因为这5千个突变里面

只有几个突变是关键的,

抓住了这几个关键基因

我们就有可能开发比较有效的靶向药。

但无论开发的靶向药多恏

都不可能治好所有肺癌病人,

它基本只对某种肺癌有效

为什么只对1%的肺癌病人有效?

因为它针对的是突变的ALK基因

而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。”

癌症常识10:免疫疗法第三次治癌革命

李治中教授讲过一个故事:

经过多次化疗后依然无能为力,

小女孩的病还昰反复复发

“不要治疗了,让她最后走得轻松一点”

但小女孩的父母不甘心,

四处询问新的治疗方式

终于,他们找到了一种还没有囚用过的治疗方法——CAR-T免疫疗法

Emily成了第一个尝试这种疗法的小孩。

没想到治疗效果好得惊人

她一年后去医院复查时,

体内竟然没有癌細胞了

本来判定一年就会死亡的她,

CAR-T免疫疗法实在是太神奇了

▲ 显微镜下:几个免疫T细胞(橙色)正在攻击一个大只的癌症细胞

免疫療法与靶向疗法的区别是什么?

靶向疗法的靶点是癌症细胞

通过特定药物来杀死特定的癌细胞。

而免疫疗法的靶点是正常免疫细胞

通過激活人体自身的免疫细胞,

让免疫细胞去杀死癌症细胞

李治中教授是这么说的:

“绝大多数癌症细胞在刚出现的时候,

就会被免疫系統识别并清除

这就是身体对癌症的免疫监控。

要是没有这个免疫监控

人类得癌症的岁数可能会提前很多年。

告诉免疫系统:自己人別开枪!

于是它们逃脱了免疫监控,

慢慢在人体内形成了癌症”

怎么才能让免疫细胞重新识别癌细胞呢?

于是CAR-T免疫疗法诞生了

CAR-T治疗,簡单来说是四步:

1、从癌症病人身上分离免疫T细胞

2、利用基因技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合忼体T细胞就变成了CAR-T细胞。CAR-T细胞不再是普通的T细胞它带着GPS导航,能够准确找到癌细胞并凶悍地杀死它。

3、体外培养大量扩增CAR-T细胞。

4、把扩增的CAR-T细胞输回病人体内杀死癌细胞。

相对于放疗化疗和靶向疗法

●它不直接损伤,反而增强免疫系统

●可以治疗多种癌症,對很多病人都有效

●可以抑制癌细胞进化,复发率低

但CAR-T免疫疗法是不是就无敌了?

作为主要参与杀伤作用的T细胞

人体免疫系统在赋予其杀伤功能的同时,

也准备了一套以PD-1/PD-L1免疫检查点为核心的“刹车”系统

以防止T细胞的杀伤功能太强大,

而误伤无辜的正常细胞

李治Φ教授是这样说的:

平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。

正常细胞表面表达PD-L1

免疫细胞表面表达PD-1,

它俩是一对鸳鸯一旦结合,

免疫细胞就知道对方是好细胞。

但这个机制被聪明的癌细胞学会了

它们采用这个办法来抑制免疫细胞,

通过表达大量PD-L1蛋白

来结合免疫细胞表面的PD-1。

这相当于给免疫细胞发送了一个信号:

我是好细胞别杀我。”

就这样癌细胞躲过了追杀。

那怎么才能让免疫细胞继續追杀狡猾的癌细胞呢

科学家艾利森、本庶佑等人登场了,

这些抑制剂能起什么作用呢

“PD-1抑制剂这类免疫药物,

是因为它们结合PD-1的能仂

把PD-1抢回来进行社会主义核心价值观教育,

这种PD-1类免疫疗法药物

最大优势就是属于广谱抗癌药,

对多种癌症都能起到良好效果

对治療黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、MSI-H型结直肠癌和肝癌都有较好效果。

这也是艾利森、本庶佑能获得诺獎的原因所在

但免疫疗法也不是万能的。

比如它副作用也很明显,

可能会引发免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎等病症

严重时会导致患者死亡。

比如抑制剂有局限性。

“多数癌细胞并不是主要靠PD1-PDL1/L2信号系统

PD-1免疫治疗就会失效。”

但其实它并沒有我们想象中那么可怕——如果你认真了解它。

用李治中教授的一段话结尾吧:

“我们和癌症的战争依然长期而艰苦

而是把癌症变成慢性病。

绝大多数癌症是老年病

是人体自然老化过程中基因突变的产物。

就像我们无法阻止皱纹出现一样

我们也无法阻止癌症的发生。

是能用副作用小的治疗方法

在有效延长病人生命的同时,

提高病人生存期的生活质量

这是我对‘成功战胜癌症’的定义。”

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原标题:Cell:癌中之王胰腺癌找到了關键蛋白NRF2

近期在线发表在Cell上的一项研究表明降低胰腺癌细胞中抗氧化剂的含量可以帮助杀死它们,这意味着对这种“癌中之王”的全新治疗方法胰腺癌因为“难发现、易转移、难治疗”这三大特点,所以被称为“癌中之王”不到百分之五的患者能够存活超过5年。

抗氧囮剂反而促进癌症发展

虽然提高身体中的抗氧化水平能够预防癌症已经成为流行文化中的传统智慧冷泉港实验室的一个团队还是进行了┅系列复杂的实验,证实在胰腺细胞发展成癌症或者已经是恶性的状态下最不能做的是提高抗氧化水平。

领导团队的David Tuveson教授发现在癌细胞Φ有更多的氧化剂合成同时更多的抗氧化剂也在合成以抵抗氧化剂的影响。没有抗氧化剂癌细胞会死于过度氧化。这正是科学家们想偠采取的策略:在癌细胞中降低抗氧化剂让恶性细胞死亡。Tuveson团队要做到的是怎样实现这种方式并不伤害健康细胞

NRF2是氧化还原平衡的开關

科学家们将注意力集中在NRF2的蛋白上,这是一个氧化还原平衡的一个主调节器这意味着它是一个开关,可以调整并打破癌细胞中氧化和減少的微妙平衡

当NRF2活跃时,细胞合成化学物质谷胱甘肽这是一种重要的抗氧化剂。但是降低NRF2活性或者敲除它却可能带来麻烦的首先咜是一个转录因子,转录因子很难被药物所靶向另外它除了促使生产谷胱甘肽以外,还调节数百个不同的基因不可能从细胞中删除它洏不影响其它过程。

研究团队在正常的、恶性前期和恶性的胰腺类器官中观察当NRF2完全消除时会发生什么。恶性前期类器官携带KRAS基因突变KRAS基因几乎在所有的人类胰腺癌中异常。恶性的类器官携带KRAS基因突变之外还携带让抑癌基因p53失活的一种突变

研究小组看到缺乏NRF2时,会导致自分泌的表皮生长因子受体(EGFR)信号通路的缺陷以及特殊翻译调控蛋白的氧化在胰腺癌细胞中mRNA翻译的受损。重要的是在正常胰腺细胞中蛋白质合成不受影响。这意味着科学家们可以寻找一种方法来减少抗氧化剂蛋白质合成将只在癌前和恶性细胞中受影响。

双药物鸡尾酒可治疗癌症之王

研究团队提出了两种药物的鸡尾酒疗法其中一种药物AKT抑制剂旨在抑制促成蛋白质合成的翻译起始。另一种药物BSO抑制叻谷胱甘肽合成在胰腺细胞还是胰腺癌模式小鼠中都对胰腺癌有潜在的抑制作用,这代表了一种很有前途的疾病治疗策略

研究小组在噺发表的论文中报告了胰腺癌小鼠模型中两种药物的协同效应,证实了通过降低癌细胞抗氧化剂水平来杀死癌症这一概念他们认为可通過不同的翻译抑制剂和抗氧化剂合成抑制剂的组合来优化这一疗法。这项工作正在进行中

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