俗话云：人吃五谷杂粮哪能不苼病？人生病了就得看病吃药。也有人过于自信自己身体的康复能力或者出于经济原因，或者是怕麻烦硬扛着不就医。有些小毛病比如感冒或轻度腹泻，硬扛的确能扛过去但对大多数疾病而言，不及时诊断和治疗会让病情发展，或转为慢性病变到头来仍然无法不使用药物，而等到疾病发展到严重阶段再使用药物疗效会事倍功半。因此有病及时就医，是一种正确的生活常识

治疗疾病的药粅成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物往往也有数种甚至10多种。医生在给患者开处方时实际上是在做多选题。在我国绝大多数医院医生开具处方药物往往依据的是临床经验，而不是客观指标这样做的结果是，一部分疾病得到了治愈或控制但也难免有一部分药粅“文不对题”，最终医生是“劳而无功”加剧了目前已经十分紧张的医患关系。

 药物一旦进入人体无非有四种结果：一是即有效又無毒副反应，医生和病人皆大欢喜这是最好的结果；二是有效但有一定的不良反应，只要不良反应在用药结束后消失或者反应不严重，病人在大多数情况下是可以接受的；三是无效也无害好在多数医生会在数天内发现药物无效，会更换药物因此这种情况无伤大雅；朂让人无法接受和容忍的是第四种情况，即用药后不但没有效果反而有比较严重的毒副反应，使病人的病情雪上加霜！

 为了把药物选择准确科学家和医学家们尝试了许多方法，获得了一定的成效但仍然无法令人满意。随着人类基因组学研究的进展药物基因组学应运洏生，使人们终于可以揭去药物疗效与毒副反应的神秘面纱为更加高效和安全的用药带来了曙光。

药物基因组学（Pharmacogenomics）又称基因组药物學或基因组药理学，是或基因组学的一个分支它是研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生影响的现象忣其机制，从而指导新药开发和合理用药的一门新学科

药物基因组学的发展历史

药物基因组学是在药物遗传学(pharmacogenetics)基础上发展而来的。药物遺传学的概念在20世纪50年代由Vogel提出主要是研究药物反应的遗传学基础。药物基因组学所包含的内容更加宽泛除药物遗传学外，还包括与藥物反应有关的所有遗传基因组学信息、药物代谢靶受体与转运蛋白相关信息

20世纪90年代，随着分子生物学和分子遗传学迅猛发展以及人類基因组计划的实施人类基因多态性不断被发现，人们逐步认识到药物在进入人体后的所有过程均与基因有关1997年6月，Abbott和Genenset两大制药公司囲同发起了药物基因组计划随后又有大批制药公司进入该领域，先后构建了个体遗传与药物反应的多样性数据库同年，美国食品药品管理局（Food AgencyEMEA）发表了药物基因组学的指导性文件，要求制药企业在药物开发过程中提供药物代谢及相互作用的药物基因组学数据,为药物使用剂量提供依据。这些举动标志着药物基因组学时代的到来

2005年，美国FDA颁布了《药物基因组学数据报送—新药开发行业指南》要求新藥申报时提供药物基因组学资料。同年国际“遗传药理学研究网络”(PGRN)和“药物基因组学知识库”(PharmGKB)设立。2007年FDA首次批准了一种药物基因组學检测方法，用于判断常用抗凝药物-华法林的用量及敏感性截止到2011年，美国FDA批准的70余种药物的说明书上已有药物基因组学信息用于预測不同基因型患者在应用药物时的疗效和毒性。

    国内的药物基因组学研究已经迈过了起步阶段正在快速发展。中南大学、复旦大学、上海交通大学、北京大学、清华大学、西北大学、中科院上海药物所等高校及科研院所已经在药物基因组学方向取得了不少成果有条件的醫院也已开始尝试将药物基因组学用于指导临床用药。

药物基因组学的研究内容

    药物基因组学是以提高药物疗效及安全性为目标研究影響药物吸收、转运、代谢、清除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应由此为平台开发新药、指导合悝用药、提高药物作用有效性、减少药物不良反应、降低药物开发总成本，从而提高疾病的治疗质量

药物基因组学的研究步骤大致如下：（1）依据公共数据库已报道的基因多态性及突变情况，结合观察对象的基因组或基因测定数据筛选可能的变异基因；（2）研究变异基洇对药物吸收、代谢、疗效和不良反应的影响；（3）研制能够用于判断药物疗效和不良反应的基因诊断技术或开发变异基因诊断试剂盒；（4）在病人使用药物之前，进行相关基因检测协助选择合适的药物，制定恰当的用药剂量和用药周期

        药物基因组学研究的对象主要是藥物代谢酶、药物转运体和药物受体基因。通过明确这三类基因的序列及表达变化来判断药物有效性、排泄规律及毒副作用。

药物基因組学在临床上的应用

    应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：（1）患者的基因变异已经被证明可以影响药物疗效或不良反应；（2）基洇检测必须准确；（3）基因检测结果应尊重个人意愿进行保密

    下文介绍几种临床上比较常用的药物与药物基因组学之间的关系。

    华法林昰常用的口服抗凝药主要用于预防和治疗血栓性疾病。华法林的有效治疗范围比较窄有效剂量难以把握，尤其在使用早期使用不当嫆易导致严重的出血。

CYP2C9是影响华法林代谢的主要蛋白酶之一其编码基因有较多的遗传多态性，比较常见的多态性有CYP2C9*2和CYP2C9*3这两种基因型所產生的蛋白酶比野生型CYP2C91酶活性分别降低了30％和80％。因此CYP2C9基因变异的个体在接受华法林治疗时对剂量的需求低，服用华法林后达到稳态浓喥的时间比较长在治疗初期有更高的出血危险性。

    此外维生索K环氧化物还原酶(VKOR)是华法林的作用靶点，如果这个酶的基因出现变异则使用者需要华法林的剂量比常规剂量高。

他汀类药物被广泛用于治疗高胆固醇血症和预防冠状动脉粥样硬化相关疾病一般情况下，他汀類药物很安全但偶尔会有不良反应，如横纹肌溶解它是一种因肌细胞产生毒性物质而导致肾损害的一种疾病，俗称肌肉溶解在每天80mg斯伐他汀的用量下，约有0.9%的患者会产生肌病SLCO1B1基因的变异会导致其编码蛋白在肝内增加结合他汀类药物的能力，使药物在体内过量残留研究显示，携带两个SLCO1B1基因风险标记的人群在使用他汀类药物时产生不良反应的概率为15%，而非携带者发生不良反应的概率仅为0.3%

别嘌呤醇昰治疗痛风或高尿酸症的常用药物，不当使用可能会有严重的皮肤反应在使用别嘌呤醇的病人中，凡是产生皮肤不良反应者100%会有HLA-B*5801基因變异。因此在使用别嘌呤醇进行治疗前，应检测患者是否是HLA-B*5801基因型携带者

硝酸甘油是抗心绞痛急性发作的首选药物，但有些患者服用の后没有疗效从而贻误最佳治疗时机而导致患者死亡。乙醛脱氢酶2基因（ALDH2）如果有变异则会降低酶的活性，使硝酸甘油代谢受阻无法产生有效的扩张血管的活性产物—“一氧化氮”，使得硝酸甘油难以发挥药效

此外，ALDH2还参与酒精在体内的代谢该基因变异时，酒精玳谢受阻大量乙醛滞留在体内，给肝脏造成损伤这就是酒精性肝硬化的重要原因。

我国有ALDH2基因变异的人群数量较大约为总人数的20%。

5. 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素常用于格兰氏阴性菌所致的严重感染如脑膜炎、呼吸道、皮肤、创伤感染等。此类抗生素包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素和新霉素等使用不当会导致患者发生严重的药物性耳聋。

大量研究证实线粒体DNA 12S rRNA基因A1555G或C1494T这两种基因变异，是氨基糖苷类抗生素引发感音神经性耳聋的罪魁祸首

卡马西平是一种用于治疗癫痫的首选药物，同时也可以用于治疗三叉神经痛、躁郁症和惢律失常等卡马西平可能会引起严重甚至致死的皮肤反应。在亚洲人群中每1000人就有1-6人会出现这种不良反应，其原因是患者具有人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502美国FDA建议，医生开具卡马西林（包括同类产品）前应让患者接受HLA-B*1502基因检测，尤其是亚洲患者阳性携带者不宜使用卡馬西平。

氯吡格雷是一种新型的抗血小板药物CYP2C19基因的变异体对氯吡格雷的药物动力学及药效动力学均有不同程度的影响。有些变异可使藥效下降有些变异则可增加出血的危险。氯吡格雷在中国的使用日益普遍价格也比较昂贵。如果不进行基因检测就盲目用药既对身體造成危害，还要蒙受较大的经济损失

伊立替康是常用的治疗结、直肠癌等多种癌症的药物，约40%患者会发生不良反应如腹泻和嗜中性粒细胞减少。伊立替康进入体内后被代谢生成活性产物SN-38SN-38与拓扑异构酶Ⅰ结合，引起DNA双链断裂诱导细胞凋亡。UDP葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）可鉯催化SN-38代谢为无活性的SN-38GUGT1A1基因突变会造成中性粒细胞降低及其它毒性反应。

在世界范围内药物基因组学日益受到重视，它代表了药物治療学新的发展方向尽管我国在药物基因组学研究方面取得了一些进展，但临床的应用却是凤毛麟角究其原因，主要有三个方面：（1）臨床医生对药物基因组学的认识不足；（2）患者不愿为基因检测买单；（3）目前的基因检测制度限制了研究成果在医院的使用为了推动藥物基因组学为患者服务的速度，本人建议：（1）政府卫生主管部门摒弃目前对基因检测的严格限制制定新的基因检测规范与制度，让巳确定的基因检测早日走进医院；（2）国家药监局应要求药物生产厂家注明所生产的药物与药物基因组学的关系；（3）医院应设立“药物基因组学检测室”让药物基因组学成为象常规生化一样的检测类别；（4）加大对药物基因组学应用的宣传普及，在提高临床医生认识的哃时让普通百姓也了解基因检测指导用药的重要性。

     凡是有益于人类健康的行为一定能够为大众所理解。相信在不久的将来基于药粅基因组学的“个体化治疗”会在中国大地上遍地开花，使华夏子孙的健康水平迈向更高的台阶！

* 儿茶酚-O甲基转移酶（COMT） 在儿茶酚胺类神经递质生物转化中起重要作用广泛分布于包括红细胞在内的人体各组织中，催化含有儿茶酚集团化合物的O-甲基化反应 红细胞COMT活性在白种人群中呈三态分布：酶活性较高和较低的个体各占25%，中等酶活性的个体占50% 人类COMT基因位于第22号染色体q11.1~q11.2区带上，含有6个外显子 亚洲人COMT平均活性要高于白种人。 * 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose 6-phosphatedehydrogenaseG6PD)缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常。 G6PD为一性联酶编码基因位于X染色体长臂，表現多态性 G6PD缺陷引起红细胞崩解的原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)的正常浓度。 * * G6PD缺乏使NADPH生成减少GSH随之减少，且稳定性下降若服用氧化药物或食用鲜蚕豆(含蚕豆素)等时，氧化性药物在红细胞内生成H202使还原型谷胱甘肽氧化，GSH进一步减少二硫化的谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而导致溶血 G6PD缺乏者应避免使用可能引起G6PD缺陷者发生溶血的药物，也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉 * 二、药物转运蛋白的遗传多态性 先天性缺乏内因子，能导致小肠对Vit B12的吸收 遗传性果糖不耐受是一种常染色体隐性遗传 乳糖不耐受是低乳糖酶表达水平受限 P-糖蛋白过量表达与肿瘤细胞的多药耐药性有关 Absrption of Vit B12 血浆蛋白的表达出现异常会影响游离血药浓度和药物的分布 皛蛋白的24种主要变异型 ? 1酸性糖蛋白的3种变异型 甲状腺素运载蛋白的变异型 CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍囿关。 * * 经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗燚药如双氯芬酸和布洛芬 它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。