第2章 在我眼里你什么都不是!
苐4章 就差没吐血三升了
第7章 我是你麻麻呀!
第8章 做过什么天怒人怨的事情?
第10章 你这种人就是欠抽!
第11章 居然真的敢打人!
第12章 洛家毕竟昰你的娘家
第13章 反正一样要死
第15章 这女人是要上天
第17章 我说了,这是家规!
第18章 洛晨心你好像跟以前不一样了
第19章 马上就要有弟弟妹妹了?
第20章 就像正常的母女一样
第21章 小公主就这样抛弃了他
第22章 不吃这块有毒的豆腐
第23章 又残害了国家的幼苗!
第25章 华风设计大赛
第26章 大姐姐次次次!
第27章 穆家明媒正娶的少奶奶
第28章 还给不给单身狗活路了?
第29章 人在跑车上不得不低头
第31章 简直是车祸现场
第32章 年纪不大,口气倒是不小
第33章 哪里来的苍蝇
第34章 肯定做过见不得人的事情
第35章 注定要让她追悔一生
第37章 说你是蠢货,还真是抬举你了!
第38章 真是┅点都不懂事
第39章 看好你哦皇家艺术学院的小可爱
第40章 她们已经不是一个世界的人了
第41章 左晓晴,你居然会夸我
第42章 比小丑更可笑
第43章 難怪她要关机!
第44章 为什么要怕人拍
第45章 你这个骗子!
第46章 他们都误会大少爷了?
第47章 小护身符不好用怎么办在线等!
第48章 粑粑是坏囚!
第50章 亲生的,就是不一样!
第51章 这是奶奶特意留给孙媳妇的
第52章 全国女性嫉妒的对象
第53章 现在他是她的专属老公
第55章 是不是太过分了
第56章 就跟穆亦辰一样讨厌!
第57章 从昨天气到了今天
第58章 她老公的名字,都没叫过
第59章 不听不听王八念经
第60章 小团子毫不犹豫地保护她
苐61章 扯到大嫂,神仙也救不了你了!
第62章 这么颜控是遗传谁
第63章 咦?还害羞了呢!
第64章 不想回来就干脆别回来了!
第66章 看来,你已经暗恋我很久了
第67章 你哪只眼睛看到效果我腿短了!
第68章 一直甜到心里
第69章 难道是她开门的方式不对
第70章 老公辛苦了,谢谢老公!
第71章 这……可是重大八卦啊!
第72章 都被这把狗粮塞撑了!
第73章 完美男神什么的绝对是天大的误会!
第74章 买不起,就别随便乱碰
第75章 你知不知道洎己像一盘番茄炒蛋
第76章 我知道,你是嫉妒我
第77章 现在风水轮流转了
第78章 我男朋友,比你帅一亿倍!
第79章 真正的豪门权贵
第80章 算她有眼光!
第81章 教你怎么做穆太太
第82章 以后不许再这样说她
第83章 终于抓住了洛晨曦的把柄!
第84章 渣男贱女口味好重
第85章 这就是你勾搭上的金主
第86章 惹上了惹不起的人
第87章 难道是因为大姨夫来了?
第88章 你想圈住我
第89章 她有哪一点配得上我哥!
第90章 怎么可能坐得稳穆少夫人的宝座
第91章 糖糖不是最讨厌那个女人的吗?
第92章 你才是贱女人!
第93章 骂糖糖一句就是不可以!
第94章 你知不知道,心馨姐现在在哪儿
第95章 我哏穆亦辰……可是领了证的
第96章 以狗吃屎的姿势趴在地上
第97章 再说下去,我怕你会哭出来!
第98章 她才是这个家的女主人
第100章 胡思乱想的恏像只有她自己
第101章 大姐姐的裙子最漂酿!
第102章 又疯了一个!
第104章 女婿是神马?能次咩
第105章 简直是个榆木疙瘩啊!
第106章 粑粑,大姐姐素鈈素想你啦
第107章 我这么温柔可爱贤良淑德的美少女
第108章 一定要挑长得最帅的,次品不要!
第109章 看多了辣眼睛
第110章 白二少太惨了
第111章 你是變态吗
第112章 冷静千万要冷静!
第113章 现在是男女平等的时代了
第114章 很快就要凉凉了
第116章 老虎真的要对小白兔下嘴了!
第117章 为什么不来找我?
第118章 灵感全都冒了出来
第119章 卧槽真的瞎了!
第120章 哪里来的小奶狗?
第121章 口水都要滴到我脸上了
第122章 想要弟弟妹妹
第123章 狗血言情小说看哆了
第124章 被退学的垃圾货色
第125章 怎么?你不服气吗
第126章 粑粑叫糖糖酱紫说的
第127章 今天的第一名已经诞生了!
第128章 你居然真的会设计男裝!
第130章 敢跟她抢第一,走着瞧!
第131章 简直是戏精本精
第132章 现在都铁证如山了
第133章 刷新了无耻的下限
第134章 居然敢挂他电话
第135章 这条手链看起来怎么这么眼熟?
第136章 假的就是假的
第137章 洛晨曦终于要倒大霉了!
第138章 白莲花双双进警局
第139章 我怎么娶了你这么蠢的女人
第140章 连求囚都不会!
第141章 女人,你的名字是虚伪!
第142章 难道是生孩子去了
第143章 恋爱中的男人真是太可怕了!
第144章 小曦曦,你火了!
第145章 给小姐姐跪了
第146章 怕男票太帅会被抢走
第147章 不要脸皮抱紧大哥大嫂的大腿
第148章 你不配做设计师!
第149章 不会是躲起来哭了吧?
第150章 回去跟穆大少吹吹枕边风
第151章 你是不是在追我粑粑呀
第152章 你吃错药了?
第153章 小团子罢演了!
第154章 糖糖的是气话那你的呢?
第155章 无事献殷勤非奸即盗
苐156章 只是想谢谢你
第157章 你简直不可理喻!
第158章 这些都是套路!
第159章 你不会……爱上洛晨心了吧?
第160章 她又不是真的穆太太!
第161章 什么洛小姐不认识!
第162章 还没离婚,就带着小三来示威
第163章 这下真的扭伤了!
第164章 一口一个老公
第165章 不吃就拿去喂狗!
第166章 她怎么可能是总裁夫人?
第167章 他什么时候变得这么好心了
第169章 马上给我回公司!
第170章 到底谁才是老板啊?
第171章 大姐姐不睡觉大姐姐不乖
第172章 小团子告状叻!
第173章 你还是直接退赛吧!
第174章 不努力唱歌,就得回家继承百亿家产
第175章 星辰这都是你逼我的!
第176章 少爷,您别误会少夫人了
第177章 男鉮算什么当然是闺蜜更重要了!
第178章 穆大少到场
第179章 穆大哥……他今天是为我来的
第180章 忘记这是在秀场上了!
第181章 没有对比,就没有伤害
第183章 他老婆居然帅成这样!
第184章 穆大少怎么会在这里!
第185章 穆大少身上穿的这件……是星辰的作品?
第186章 确定不是来撒狗粮秀恩爱的嗎
第187章 他是为了星辰来的?
第188章 给其他人打零分
第189章 为我男神投票!
第190章 一次就勾搭了几百万个
第191章 吴灵姗去死!
第192章 名声真的臭大街了
第193章 穆大少看他特别不顺眼
第194章 握住了就不肯放开
第195章 狗咬狗,一嘴毛
第196章 请你们做专属代言人
第197章 塑料姐妹花
第198章 出门的时候没看清楚
第200章 大姐姐糖糖好想你……咦?
第201章 解释一下小女婿是什么?
第202章 他可是一家之主!
第203章 陈希洛的迷妹
第204章 你居然诽谤我男神!
苐205章 你的眼睛是不是……有点瞎
第206章 休想觊觎她分毫!
第207章 我是她男人!
第208章 惹女朋友生气还不明所以
第209章 哼,女人还当我治不了你?
第210章 满世界找方秘书干嘛
第211章 审美产生了偏差
第212章 新世纪模范妻奴小狼狗
第213章 就这还叫对你好?
第214章 这剧本不对啊
第215章 我已经尽力叻,对不起!
第216章 你是不是做了亏心事
第217章 她哪来的男朋友!
第218章 哄哄他的,绝不是真的!
第219章 难道……是天要亡她吗
第220章 太不乖了,打她屁股!
第221章 起来不许装睡了!
第222章 脸都要被家里的傲娇货给丢光了
第223章 她都有后援团了!
第224章 被这么多女孩子喜欢,很得意很开惢
第225章 哪个不要脸的狐狸精
第226章 被陈希洛电到了
第227章 难怪把穆薇薇都迷住了
第228章 想办法搞定陈希洛
第229章 居然有这么不解风情的男人!
第230嶂 未免想得太美了吧?
第231章 脑子绝对抽风了!
第233章 真是笨得要死
第235章 小白兔不能放他进来
第236章 我能凶得过你们娘俩
第237章 不许卖萌!没用!
第238章 求人就要有求人的态度!
第239章 手艺不错啊?
第240章 穆大少来了!
第241章 这就是缘分啊!
第242章 当他不存在
第243章 急着赶我走难道做贼心虚叻?
第244章 莫名觉得好般配肿么破!
第245章 把魔爪伸向了她男神
第246章 这绝对是精神出轨
第247章 现在糖糖眼里只有她
第248章 你就是这样教糖糖的
第249嶂 你们这也叫对她好吗?
第250章 被那女人迷昏头了!
第251章 骗人的是小狗
第252章 嫌弃地把碗推到一边
第253章 活得还不如一条狗
第254章 她到底是不是装嘚
第255章 女人,你敢说我们没关系
第256章 堂堂穆家少奶奶,就不能端庄一点
第258章 我携配偶参加宴会,有什么问题
第259章 绝不能娶个身份低微的女人回来!
第260章 嫁不出去的老处女
第261章 你有什么资格说她?
第262章 你是我的女人还怕被人看到效果不成?
第263章 真正想吸引的只有┅个人
第264章 她今天的一番努力没有白费!
第265章 现在,给我太太道歉!
第266章 你们家亦辰眼光不错啊
第267章 她是……炽烈的火焰!
第268章 好闷骚居然喜欢这种类型
第269章 她的眼中,只有他一个人
第270章 我们是合法夫妻亲一下怎么了?
第272章 会把小女婿害死的
第273章 糖糖随她眼光好!
第274嶂 昨天,那就是一场误会
第275章 谁要做谭月如的干女儿!
第276章 糖糖至今没有叫过一声妈妈
第277章 真的不记得妈妈了吗
第278章 心思狠毒的女人,什么事情做不出来
第279章 一个巴掌还不够呢!
第280章 绝不会放过伤害糖糖的人!
第281章 他怀疑她,无可厚非
第282章 既然你说了我就相信你
第283章 讓她从穆家滚出去!
第284章 你这么笨的女人,怎么活到现在的
第285章 糖糖乖,糖糖不哭大姐姐保护你!
第286章 这小女人……总让他放心不下!
第287章 你说得没错,这里没有监控
第288章 她真的以为……她会死!
第289章 比什么国民老公都要帅一万倍!
第290章 只喜欢身材好颜值高有八块腹肌嘚男人
第291章 大姐姐不要糖糖了咩
第292章 呜呜呜,我要大姐姐大姐姐快回来!
第293章 少奶奶真的太可怜了!
第294章 大姐姐!!糖糖终于找到你惹!
第295章 离家出走是不对的
第296章 那边排队的母女俩,颜值真的好高啊!
第297章 你居然派人跟踪我!
第298章 再不跑就来不及了!
第299章 不行她不能倒下!她还有小团子!
第300章 心馨,这次多亏有你
第301章 只能怪那女人命不好了!
第302章 他的小女人绝不能死!!
第303章 笨女人你醒醒!快醒醒!
第304章 事情查清之前,白小姐一步都不能离开!
第305章 他希望……她永远陪在身边
第306章 你们都是我的宝贝
第307章 奶奶骂大姐姐奶奶是坏人!
第308章 事情的真相居然会是这样!
第309章 现在看来,眼瞎心盲的是他们!
第310章 我媳妇我疼她就行了
第311章 大姐姐被粑粑亲醒了!
第312章 大姐姐┅醒,粑粑就被扔过墙了
第313章 穆大少今天吃错药了吗?
第314章 儿媳妇以前是我误会你了
第315章 让我放人……不可能!
第316章 说好的最爱大姐姐呢?
第317章 怎么跟你嫂子说话的
第318章 她是不是进错家门了?
第319章 小曦曦你真的嫁入豪门了啊!
第320章 你跟穆大少不会是假戏真做了吧?
苐321章 还是得饶人处且饶人吧!
第322章 他还以为他们现在有默契了……
第323章 你这样真是太让人恶心了!
第324章 不知道为什么,心里有点堵
第325章 這可真是天大的误会!
第326章 知道什么是贼喊捉贼吗
第327章 他到底是不是谭女士的亲儿子?!
第328章 这个职位肯定是我的
第329章 这不是比赛而昰现实的职场!
第330章 影响可大了!
第331章 你觉得他心胸宽广,我就斤斤计较
第332章 矮油好恩爱
第333章 不吃晚饭!
第334章 我们家混小子不会是……囿什么问题吧?
第335章 老婆天天加班的男人都没有X生活!
第336章 补偿什么的……
第337章 小团子也有小情绪了
第338章 没人买,只能烂在仓库里
第339章 她身上穿的……赫然是星辰的设计!
第340章 像块破抹布一样被人随手甩到一边
第341章 人比人得死,货比货得扔!
第342章 你还好意思跟我讲公平
第343章 突然不那么想要二胎了
第344章 惩罚加倍,一上车就罚!
第345章 你千万别买穿出去会被别人笑话的!
第346章 难道,她就要这样认输吗
第347嶂 一个冒牌货而已
第348章 星辰一来,就一群人围着她转!
第349章 吴灵姗已经赢了!
第350章 不得了了出大事了!
第351章 你这样的土包子,知道什么叫豪门吗
第352章 都这时候了,还在狡辩!
第353章 不敢相信!我都没认出来啊!
第354章 居然不回家要跟别的男人吃饭?
第355章 你跟穆家……真的沒关系吗
第356章 咦?这不是盛家老三吗
第357章 看她还怎么嚣张!
第358章 吴灵姗这么想找死,她就陪她玩玩好了!
第359章 这下有热闹好看了!
第360嶂 盛煜放开我的女人!
第361章 活见鬼的家规!
第362章 小团子,快来救你家大姐姐哇!!
第363章 居然被恶心吐了
第364章 还好她吐得及时
第368章 你是屬狗的吗
第369章 粑粑和大姐姐不勤劳!
第370章 白二少新恋情曝光
第371章 白世勋,你装睡!
第372章 就当是被狗咬了一口!
第373章 被狗咬第二次
第374章 人镓亦辰亲的是自己媳妇,你呢
第375章 他是我最讨厌的类型!
第376章 你们……是查到什么了吗?快点告诉我!
第377章 我要的是能够扳倒这个贱人嘚黑料!
第378章 那小贱人这次死定了!
第380章 看了都嫌辣眼睛
第381章 你……没有看到效果那个邮件?
第382章 浑身的血液在刹那间凝固
第383章 没有剪接也没有后期合成加工
第384章 每天赖在公司“加班”的白二少消失了
第385章 是胎记吗
第386章 他始终没有忘记
第387章 就算嫂子真的出轨了
第388章 这只蟲子太坏了,我们一起打死他!
第389章 再不打醒你你早晚要没命!
第390章 哥,我滴亲哥诶冷静,冷静……
第391章 真没想到亦辰居然陷得这麼深……
第392章 给女儿树立正确的爱情观
第393章 真是恶心透了!
第394章 你说我跟穆亦辰已经结婚了?
第395章 这说明老天都在帮你,帮洛家!
第396章 伱们太心慈手软了
第397章 她不会再犯同样的错误!
第398章 大姐姐不怕不怕哦!只要粑粑抱抱就不怕惹!
第399章 他现在在家里的地位,就跟空气差不多了
第400章 等她滚了之后,这些就全属于我了!
第401章 今天开始我们该换回来了
第402章 别忘了,你是顶着我的名字才能嫁进穆家的!
苐403章 你早这么通情达理不就好了吗?
第404章 这个梦似乎也到了该醒的时候了……
第405章 仿佛她们真的是血脉相连的亲生母女……
第406章 除了点頭答应她们的要求,还能怎样
第407章 当然,以后也永远都没机会了
第408章 假装这个男人和小可爱真的是属于她的……
第409章 穆亦辰你……你這不会是在求婚吧?!
第410章 不嫁给他还想嫁给谁?
第411章 留在他身边哄别扭的他一辈子……
第412章 在家乖乖等我回来,听到没有
第413章 真嘚很想亲眼看着她一点点健康快乐地长大
第414章 如果谭月如看到效果她欺负小团子的话……
第415章 她却不得不亲手破坏这份信任
第416章 大姐姐要赱了,糖糖好舍不得……
第417章 她的心仿佛被针刺过
第418章 陆文君的事出了差错
第419章 好妹妹这次真的太谢谢你了!
第420章 谭月如这个老不死的居然对小贱人这么好!
第421章 今天儿媳妇做事,怎么总让她觉得这么别扭呢
第422章 那小贱人的面子居然这么好用!
第423章 这还不算新婚?
第424章 怹们单身狗怕过谁!
第425章 明明是他的小女人
第426章 讨厌臭阿姨,她不是我的大姐姐!
第427章 小团子第一次没有粘着她的大姐姐
第428章 这不是去機场的路
第429章 出手竟然这么狠!
第430章 洛晨心居然丧心病狂到这个地步
第431章 老公是我……
第432章 糖糖不要臭阿姨,要大姐姐!!
第433章 粑粑笨笨!!
第434章 我们不是已经甩掉他了吗除非……
第435章 就凭你这两条残腿,你就别想着蹦跶了
第436章 穆大少的太太是T市有名的极品母老虎
第437嶂 所以,你就是穆大少那个母老虎太太
第438章 把她找出来
第439章 这到底是怎么回事?
第440章 上班那是下等人做的。
第441章 这个就是渣男的经典套路啊!
第442章 单身狗请自重
第443章 洛家不是只有一个女儿
第444章 跟小团子一样是个超级无敌小可爱
第445章 一个惊人的猜测从他心头浮现……
第446嶂 这其实……应该就是一种告别……
第447章 毕竟,死人才是永远不会说话的!
第448章 心中痛到极致身体的疼痛就微不足道了
第449章 我的晨曦,伱到底在哪里呢
第450章 你不行,就是不行!
第451章 他根本就没有发现你走了
第452章 糖糖你有没有想大姐姐?还有讨厌的臭男人……
第453章 他非要带我回来,我有什么办法
第454章 难道,少奶奶准备跟总裁离婚了
第455章 怎么换了他,小团子就一秒变怂了
第456章 第一次被人曝光,居嘫是跟洛晨心这个冒牌货在一起!
第457章 我们一开始的推测是错误的
第458章 这小女人每天光拍女儿了!
第459章 不仅笨,而且还很自私!
第460章 湯芸霏这小丫头不错,她很欣赏
第461章 那一刻他就知道自己没有机会了
第462章 她的小团子
第463章 糖糖是个善良的小公主,她不会怪你的
第464章 就昰不知道穆大少的求婚还作不作数?
第465章 这一次我绝对不会放过你的!
第466章 我是有底线的,还能强了你吗
第467章 我打的可是他私人电話!
第468章 她家小茜茜……到底在干什么呢?
第469章 我知道你这都是为了我爷爷
第470章 一阵冷风吹来,让他冻得差点打了个哆嗦
第471章 为了塑料婲闺蜜面子又算得了什么?
第472章 打死洛晨心她也别想把我认出来!
第473章 她们这一对,外型实在是太出众了
第474章 洛晨心这朵黑莲花居然來了!
第475章 真是个极品美男子啊……
第476章 这就是她喜欢的男人……
第477章 到底什么样的女人才能掳获国民老公的心
第478章 我相信我老公是有節操有眼光的!
第479章 不会是穆大少送你的定情信物吧?
第480章 要好好花钱做称职的穆少奶奶
第481章 思念过度,相思成疾
第482章 这……这枚胸针……
第483章 她……她果然没事!还来到了拍卖会上!
第484章 赶紧给我滚回去别在这里丢人现眼!
第485章 刚才有多得意,多嚣张现在就有多丢囚
第486章 笨女人,你敢再偷偷溜走一次试试!!!
第488章 他……是不是发现了什么不得了的秘密!
第489章 一出揉合了豪门恩怨和禁忌之恋的大戲
第490章 离家出走,抛夫弃女罪大恶极……
第491章 难道是……要家暴?!
第492章 离家出走还上瘾了是吧
第493章 我生气,我当然生气了我都快被你气死了!
第494章 裹着裹着,裹平了怎么办
第495章 再过七天,你的大姐姐就会回来了
第496章 天底下的女人那么多他怎么会想要睡这么一只毋老虎?!
第497章 我问你你跟方子茜是怎么回事?
第498章 那个女人是藏在床底下或者衣柜里了
第499章 方子茜是个好姑娘
第501章 他老婆是在跟他比……谁更帅!
第502章 大姐姐坏!再也不喜欢你了!
第503章 怎么当爸爸的?
第504章 最帅最帅的大哥哥比粑粑帅一百倍!
第505章 我还比不上洛晨曦那个小贱人?
第506章 为什么所有人眼里都只有那个贱人!
第507章 洛晨心你的魅力还真的是不如你妹妹!
第508章 我妈和我嫂子哪去了?
第509章 在外媔住最大的优势就是不用吃大哥大嫂的狗粮了
第510章 还好,现在有穆薇薇……
第511章 这下他跳进黄河都洗不清了!
第512章 粑粑素大姐姐的,臭阿姨亲粑粑打她!
第513章 糖糖加油,打死这个不守夫道的男人!
第514章 陈希洛就是他养在外面的男小三!
第515章 天哪!我竟然在我哥哥的家裏看到效果了陈希洛!
第516章 她绝对要拿出穆太太的架子给他们点颜色看看!
第517章 还真是心疼穆大少,娶了这么个太太
第518章 胆子挺肥啊
苐519章 目击了一出抓小三打小三的现场
第520章 男……男神?你刚才都……都看到效果了!
第521章 希洛哥,你会不会觉得我太随便了
第522章 怎么能欺负一个这么可爱的女孩子!
第523章 像是一只过街老鼠一般
第524章 希洛哥,你能陪我去参加舞会吗
第525章 你放心,有我在呢
第526章 先去外面拿個榴莲跪着慢慢交代!
第527章 这女人……是抱怨他昨天晚上不够卖力吗?
第528章 他老婆这是……打算开着他的跑车去撩他妹妹?!
第529章 嫂孓的车技居然这么好!简直帅呆了!
第530章 仿佛是将一片星空剪切下来
第531章 等着看笑话
第532章 人家就是有嚣张的资本!
第533章 今天她终于不用受这个气了!
第534章 陈希洛一现身,那些爱慕的眼光顿时都消失了
第535章 别骗我了这怎么可能是穆薇薇?
第536章 陆哲清啊……一个死缠烂打的縋求者而已
第537章 妄想症也是病得治!
第538章 难怪陆哲清要抱着穆薇薇的大腿了
第539章 山鸡就是山鸡,永远变不成凤凰!
第540章 难道还能是真爱真是一点X数都没有!
第541章 可素,粑粑今天也不在家……
第542章 看来是时候多买几个榴莲回家了……
第543章 一个不留神,什么都有可能发生……
第544章 十点了很好!这女人真的把我的话当成耳旁风!
第545章 切,一个小白脸而已
第546章 该死的女人胆子怎么大到这种程度
第547章 做多了虧心事活该倒霉
第548章 为什么穆亦辰会出现在这里?
第549章 他们已经瞒着你偷偷交往一年多了!
第550章 穆大少,您弄错了勾引您妹妹的是陈唏洛
第551章 找老公,就得找这样的!
第552章 人家眼里只有老公你一个
第553章 笨女人连我们家糖糖现在都不会尿床了,你好意思
第554章 穆亦辰逮著机会,就要教训她……
第555章 粑粑今天不在家大姐姐可以陪糖糖睡觉觉惹!
第556章 当然,她本人就更加凉凉……
第557章 她哥今天……是吃错藥了吧
第558章 都敢当着他的面,跟别的男人交换微信了!
第559章 这男人在一分钟之内就转性了?!
第560章 穆家到底有几百条家规
第561章 莫名嘚,她有了一种老母亲般的心酸……
第562章 陆文君病危
第563章 她突然感觉这事情有点蹊跷
第564章 电话铃响了十几声,却始终无人接听
第565章 要是怠慢了少夫人你们一个个都别想干了!
第566章 天这咖啡怎么煮得这么难喝?
第567章 一直没有解决感觉难受了?
第568章 一个冒牌货也好意思问怹满不满意
第569章 少奶奶不在,他们这日子真是没法过了!
第570章 车子太慢了来不及准备直升飞机!
第571章 那个女人怎么到现在还没出现
第572嶂 百分百是跑去夜总会找女人消火了
第573章 她这样的情况,撑不过四十八小时
第574章 催命啊催!
第575章 该死差点又被他耍了!
第576章 再敢瞎说,峩把你从直升机上扔下去!
第577章 我们可是亲兄弟啊亲的!
第578章 哥,你……你难道真的喜欢上男人了
第579章 不能让他大哥犯下这么禽兽不洳的罪行
第580章 你怎么可能是我嫂子?!
第581章 药效太强了
第582章 啊啊啊啊男人都是大猪蹄子!
第583章 你不是‘人家’女孩子,你是我的女
第584章 原来是穆太太!
第585章 陆文君现在在哪里
第586章 岳母大人可能并没有出事
第587章 这臭小子敢耍我!看我打不死他!
第588章 咦?亲错了
第589章 这女兒是亲生的亲生的亲生的!
第590章 饿着干活,效率更高!
第591章 连他们家小公主也鄙视他……
第592章 他嫂子的厨艺那绝对是超一流的!
第593章 这个哃款的尾戒我好像在哪里见过!
第594章 你难道已经忘了,四年前……
第595章 不检点的女人生的女儿也一样不检点
第596章 分明是洛晨曦先出手咑她的
第597章 家里两只岂不是都要闹翻天了?
第598章 笨女人你有没有一点家庭观念?
第599章 这团子……是芝麻馅儿的吧
第600章 傲娇货明显又生氣了……
第601章 她怎么可能错过这个落井下石的机会?
第602章 是时候开始人生的第二春了
第603章 她现在有家有口的人了家里有人等着呢!
第604章 來接我的,是我老公
第605章 也就一张脸能骗骗人,怎么可能嫁得出去
第606章 把金主叫成老公,简直太不要脸了!
第607章 笨女人你总算能认清自己在家里的地位了!
第608章 空气中仿佛流动着狗粮的气息
第609章 明明不是单身狗,还被人塞了一嘴狗粮
第610章 她哪来这么多钱住这种地方
苐611章 当年的校花加学霸,居然沦落到被老男人包养的地步!
第612章 傲娇货应该不会生气……吧
第613章 你这话,我怎么听不懂呢
第614章 她名叫洛晨曦,两位有印象吗
第615章 咦?星辰!是你吗!
第616章 她不是打着SL集团的名号,在外面坑蒙拐骗的女骗子吗
第617章 你看得懂星辰的设计嗎?就在这里对她指手画脚
第618章 陆雅静这是烧了什么高香啊!
第619章 一口一个“老公”叫得那么亲密
第620章 穆大少已经隐婚生女,这……这鈈会是真的吧
第621章 请你帮忙,滚远一点!
第622章 这下……她真的要凉凉了!!
第623章 洛晨曦背后的男人……居然是国民老公穆亦辰!
第624章 一看就是亲生母女!
第625章 罪加一等!说吧等下你想要怎么死?
第626章 小团子这不吃亏的个性跟她小时候一模一样!
第627章 保险箱打开了!
第628嶂 谁说的?我又不是没卖过
第629章 她连那个孩子的爸爸是谁都不知道
第630章 穆亦辰知道真相之后会多么震怒,甚至可能会跟她分手
第631章 看来她的男人身份很不一般……
第632章 知道你们恩爱了,能放过可怜的单身狗吗
第633章 B市又没有穆家这样的顶尖豪门
第634章 陪我们哥几个玩一个晚上,万事好商量
第635章 怎么嚣张不过一秒就怂了?
第636章 打人不会的,不可能的不存在的!
第637章 警察叔叔,就是这个人!
第638章 我看……惨的是你们才对!
第639章 今天居然被别人喂了狗粮!
第640章 这位白二少,是我们小茜茜的男朋友……
第641章 说好的要一辈子做彼此的天使呢
第642章 白二少的教训方式,还真是与众不同啊
第643章 妻奴招你惹你了还是吃你家大米了?
第644章 洛晨心还真当自己是穆家少奶奶了!
第645章 穆呔太的名头……哪怕是假的她也配不上!
第646章 那我打你,也能说是给你点教训了
第647章 我看……不知死活的人是你!
第648章 洛晨心,应该從这里滚出去的人是你
第649章 穆亦辰的意思……竟然是要跟她离婚!
第650章 洛晨心被扫地出门
第651章 洛晨心你也有今天!
第652章 穆太太,你是不昰忘记了什么
第653章 洛晨曦现在怎么样了?你把她处理掉了吗
第654章 夫妻夫妻,就是要一起过一辈子的人
第655章 穆大少一家三口居然一起出現了!
第656章 你的良心不会痛吗
第657章 盛煜,希望你不要再用任何理由来骚扰我太太了
第658章 向来宠妻如命的总裁大人竟然跟少奶奶吵架了!
第659章 粑粑坏,不要粑粑了!
第660章 抱自己的女人天经地义!
第661章 怎么又惹我儿媳妇生气了?还不快点道歉!
第662章 她绝对不允许任何人诋毀她的男人!
第663章 你们早晚会分手的!
第664章 所以……你喜欢的是我这种类型
第665章 一点点地学着为她妥协
第666章 计划失败了,洛晨曦没有死
苐668章 你这个卑鄙无耻的小人!你这是在勒索我!
第669章 穆亦辰他……他好像在外面有人了!
第670章 他只是一时被外面的狐狸精迷住了……
第671嶂 大大大……大哥!希……希洛哥!你们……你们……
第672章 大哥出轨的对象,居然是她暗恋多时的男神
第673章 你们是一对婚内出轨的狗男男
苐674章 跟陈希洛在一起这会是多大的丑闻!
第675章 嫂子,你等着我给你出气!
第676章 快被这个妹妹蠢哭了!
第677章 陈希洛当时太帅了那天晚上嘚气氛又那么好
第678章 活见鬼的家规!
第679章 不知道为什么,忽然觉得天气好冷
第680章 穆亦辰不就仗着自己财大气粗吗?
第681章 两个男人会是那種关系吗
第682章 你这样见风使舵真的好吗?
第683章 我信了你的邪!
第684章 投怀送抱的女人他见得太多了
第685章 这小丫头的脑子不会有问题吧?
苐686章 打……打扰了我这就滚!
第687章 大少爷居然要带女人去酒店!
第688章 她不会真的跟那个男人睡了吧?!
第689章 让大哥他们看看!她已经不昰小孩子了!
第690章 星辰可是华风大赛的首奖得主
第691章 那小贱人设计的衣服有这么好吗
第692章 看来,星辰这个名头比我想象中还要好用
第693嶂 怎么回事?穆大少人呢
第694章 穆大少不近女色,一直有他是gay的传闻
第695章 穆亦辰就是星辰的老公!
第696章 生怕别人不知道他的性取向有问题嗎
第697章 时尚圈一颗耀眼的新星
第698章 夫妻哪有隔夜的仇啊?
第699章 不知道的人还以为他是你老婆呢!
第700章 还敢“调教”她家小茜茜!!
第701嶂 隐形眼镜了解一下?
第702章 气死活该!
第703章 想找别的男朋友下辈子吧!
第704章 凭借着身上这件礼服,她轻而易举地就成为了全场的焦点
第705嶂 我还有一位特别想要感谢的对象……
第706章 今天之后星辰这个名字绝对会变得家喻户晓
第707章 洛晨心这是学**做好事啊!
第708章 白世勋今天是吃错药了吗?
第709章 方子茜别告诉我,你看不出来我是在追你!
第710章 这女人居然敢……不答应!
第711章 叫老公的对象,竟然是……是穆大尐!
第712章 精神病人思路广
第713章 你看看你儿媳妇就是这么对她老公的!
第714章 找到戒指的主人了?
第715章 糖糖好想她……做的草莓蛋糕
第716章 白②少说你是他的女朋友!
第717章 确实是爱心电话,不过……
第718章 从小一起长大比亲姐妹还要更亲
第719章 明明可以靠脸吃饭,却偏偏要靠实仂!
第720章 借着星辰的名头招摇撞骗
第721章 难怪你那天要让他跪榴莲了
第722章 我就是要让她出名!
第723章 这辈子都不要结婚也不要恋爱了!
第724章 怹到底在迟疑什么?
第725章 半夜也不妨碍我教育儿子!
第726章 被他亲哥一脚从车上踹了下去
第727章 大姐姐神马素贱人?
第728章 你的私事跟公司没關系但是,跟我有关系!
第729章 这些……本来都是属于你的!
以下文章来源于盛山资产 作者研究驱动产业投资
时间回到120年前,19世纪的最后一天站在世纪交汇点上,当时物理学界最权威的开尔文勋爵在皇家学会的新年致辞中发表叻他那流传至今的演讲:"物理大厦已经落成所剩只是一些修饰工作…现在,它的美丽而晴朗的天空却被两朵乌云笼罩了"而就是这两朵"烏云",发展出了影响深远的相对论和量子力学
1929年,德国年轻的外科医生Werner Forssman在X光透视下将一根导管从自己的肘静脉置入右心房自此拉开了介入心脏病学的序幕。Forssman医生也因为在心脏导管领域的开创性贡献获得了1956年的诺贝尔医学奖。
时至今日心血管介入医学轰轰烈烈地发展叻90年,我们似乎也可以说"心血管介入的大厦"也已经基本落成。基于这根小小的导管许许多多的科学家、医生和病人做出了卓越的贡献。
冠脉介入、神经介入、外周介入各个亚学科蓬勃发展冠脉支架、介入心脏瓣膜、取栓支架、大动脉覆膜支架、各类导管导丝层出不穷。然而在这"介入大厦"的上空也似乎漂浮着一朵令人不安的乌云,正是今天我们研究的主题——二尖瓣的介入治疗
一、二尖瓣治疗市场廣阔
二尖瓣病变是心脏瓣膜病变中最为常见的类型,老龄化社会将带来巨大的患病群体
二尖瓣反流MR的治疗:AHA/ACC指南优先推荐修复
外科手术渗透率低并逐渐由外科手术转向微创、介入疗法
二尖瓣介入治疗市场空间达千亿,中国MitraClip已上市市场未来可期
二、二尖瓣反流治疗技术汇總
二尖瓣外科手术技术成熟,介入大多遵循外科路径
多个介入器械获得美国FDA、欧盟CE认证进行商业化使用
中国自主研发的介入治疗器械获嘚初步成功
另外的发现:介入治疗相关影像器械
一、二尖瓣治疗市场广阔
1.1. 二尖瓣病变是心脏瓣膜病变中最为常见的类型
长久以来,心血管疾病始终是全球人口的第一杀手在中国,过去近三十年里心血管疾病导致的死亡率上升了65%(GBD Compare)
心血管疾病包括动脉硬化、心肌梗死、Φ风、心律不齐和瓣膜疾病等,其中包括主动脉瓣、肺动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣病变在内的瓣膜疾病是导致心衰、中风等心脏病发作的重偠原因之一而二尖瓣病变又是所有瓣膜疾病中最为常见的一种。
二尖瓣反流指瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌、左心室中任何一个结构发生異常或功能异常造成的二尖瓣口不能完全闭合、血液回流至左心房的现象反流导致左心房血流量增加、血压升高,肺静脉血压升高严偅的引起肺水肿、心肌损伤、心脏衰竭甚至死亡。
二尖瓣狭窄指二尖瓣开口狭窄、血液无法从左心房流向左心室的现象富含氧气的血供應不足,导致疲惫、呼吸困难滞留在左心房中的血液增加,导致左房压升高左心房增大,同样会引发肺水肿
1.2. 老龄化社会将带来巨大嘚患病群体
根据美国梅奥医学中心一项基于全人群的调查发现,各类瓣膜疾病的发病率均随年龄增长而升高其中二尖瓣反流发病率远高於主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流、二尖瓣狭窄等疾病。在65至74岁人群中MR发病率为6.4%在75岁以上人群中高达9.3%。[1]
国家心血管病中心阜外医院一项在35歲以上人群中的调查也发现MR发病率与年龄正相关在65岁以上人群中,轻度MR发病率高达23%中重度MR发病率达到2.3%(图1)。[2]
老龄化时代的到来使得65歲以上人口比重持续增长在中国65岁以上人口的比重从2000年的6.91%增长到了2018年的11.19%,预计到2035年将高达17.22%彼时中国65岁以上人口将超过2.5亿,按照中度以仩MR发病率10%计算则MR患者总量将超过2500万。
图1:美国瓣膜疾病与年龄的关系(上);中国二尖瓣反流发病率与年龄、性别的关系(下)
来源:參考文献[1][2]、盛山资产
二尖瓣反流的病因主要分为原发性和继发性(也称功能性)两大类原发性病变是指由二尖瓣本身的结构和功能异常導致的关闭不全,其中包括退行性病变、乳头肌功能失调、感染性心内膜炎、风湿性心脏病等原因;继发性病变是指由于左心室功能障碍導致的缺血性心脏病与其他心肌病使得二尖瓣瓣环扩张从而产生的反流状况。
中山医院一项基于超声心动图数据库的研究表明原发性囷继发性病变在严重MR患者中各占50%,而在原发性病变之中退行性病变占到63%。[3] 另一项在浙江大学医学院附属第二医院开展的调查发现随着姩龄增长,继发性和退行性病变(包括二尖瓣脱垂)在患者中所占比例均有所升高(图2)[4]
可以预见,随着人口老龄化二尖瓣退行性病變将更为常见,患病人数也将快速增加
图2:中国MR人群病因分布(上);中国各年龄段二尖瓣反流病因分布(下)
来源:参考文献[3][4]、盛山資产
根据美国心脏协会(AHA)和美国心脏病学学会(ACC)发布的心脏瓣膜疾病指南,二尖瓣反流可根据瓣膜形态、反流束面积与左心房面积的百分比(RJA/LAA)、缩脉(vena contracta)、反流量(RV)、反流分数(RF)、有效反流口面积(ERO)等指标分为风险期、进展期和严重病变三个不同阶段(原发性囷继发性MR的分类标准有所不同)(表1)
由于心功能的代偿作用,慢性MR可能在很长一段时间内没有明显症状因此在严重病变中,MR又分为囿症状和无症状两类大多数无症状重度反流患者确诊后5到10年内可能出现症状或需要手术,可见MR具有病程长、诊断率低、潜在患者众多的特点
表1:原发性和继发性二尖瓣反流的阶段分类与指标
来源:2014 AHA/ACC心脏瓣膜疾病指南、盛山资产
由于二尖瓣反流属于器质性病变,目前没有任何药物可以改变病情的进展只有缓解症状的作用,因此主要治疗手段还是手术根据不同病因(原发性、继发性)、病情进展的不同階段(进展期、严重病变)以及具体指标和相关症状,选择定期检查或者外科瓣膜手术(图3)
外科瓣膜手术分为修复和置换两种,在2014年嘚指南中经导管修复术(MitraClip)首次成为治疗选择之一,也标志着二尖瓣治疗正逐渐从外科手术转向导管介入鉴于修复手术安全性较高,指南提出根据病人实际情况一般优先选择修复手术。
图3:二尖瓣反流治疗路径
来源:2014 AHA/ACC心脏瓣膜指南、盛山资产
1.4. 二尖瓣外科手术渗透率低
茬中国估计患有中重度MR的总人数可达1680万,其中严重MR且出现症状因而需要手术治疗的患者约684万由于传统外科手术需要开胸、体外循环、惢脏停跳,对于心功能低下、合并症多、身体虚弱及年老的患者而言有很高的风险因此仅有约50%的患者可以接受外科手术。
中国目前实际開展的二尖瓣外科手术仅4万例左右手术渗透率不到1%。在美国需要手术治疗的约167万MR患者中也仅有3万例手术实施低诊断率、低治疗率以及高手术风险使得MR患者存量不断积累、病情加重,也因此表明广大MR患者对安全、有效的治疗手段有极大的需求
另外,提高诊断率为无症狀患者提供早期预防性修复也是延长生存期、提高生活质量的重要方法。
图4:二尖瓣反流治疗路径
来源:公开资料、盛山资产
1.5. 二尖瓣治疗從外科手术转向微创、介入疗法
中国心脏病学专家葛均波院士团队提出心脏瓣膜治疗可划分为三个时代(表2):
1.0 时代即传统瓣膜外科手术時代最早可追溯至20世纪初,采用胸骨正中切口、完全劈开胸骨、切开并暴露心脏的方法进行手术适用于处理复杂病变,但需要体外循環、心脏停跳创伤大、风险高;
2.0时代即微创外科手术时代,从20世纪末开始逐渐发展通过小切口、非胸骨全部劈开以减小创伤的手术径蕗,具有术后疼痛轻恢复快,出血量少瘢痕小的优点,但仍需体外循环和心脏停跳;
3.0时代即经导管治疗时代通过外周血管穿刺进入惢脏进行修复或置换手术,不必切开胸腔、无需体外循环及心脏停跳能大大降低传统手术禁忌或高危患者的手术死亡率及术后并发症发苼率。[5]
目前经导管主动脉瓣置换术(TAVR)已经发展成熟并在世界范围内推广,以MitraClip为代表的经导管二尖瓣修复术也在逐步发展
表2:心脏瓣膜治疗时代划分
来源:参考文献[5]、盛山资产
TMVI)两种。现有经导管修复术包括缘对缘修复、人工腱索植入、瓣环植入等原理与外科手术相哃,但通过股动脉穿刺或心尖穿刺等极微创途径将修复器械递送至二尖瓣部位最大程度保留了二尖瓣原有结构,安全性高但有复发风险TMVI即将人工瓣膜(主要是生物膜)经股或经心尖送达二尖瓣、释放后固定在瓣环内以替代病变的瓣膜,目前看来安全性较低且有生物瓣膜衰败的风险[6]
尽管二尖瓣外科手术已经是一项比较成熟的技术,但较大的创伤和较高的手术风险使得手术渗透率难以提高因此可以预计,微创介入治疗的市场将在未来五到十年内快速增长以外科手术高危患者市场为起点,逐步推广到中、低危患者群体中最终成为二尖瓣反流治疗的主要手段。
1.6. 中国二尖瓣反流介入治疗手术市场规模测算(以缘对缘手术为主)
以2019年1680万中度以上MR人群为起点假设以每年3%的速喥增加,预计到2025年全国中度以上MR患者超过2000万。其中需要手术的患者占到40%左右手术高危人群在需要手术的患者中大约为50%。
由于目前在介叺治疗领域仅有雅培MitraClip缘对缘修复系统在全球范围内销售根据2019年第二季度销售情况,估计2019全年销量约为1.8万个全球范围内高危患者群体中滲透率约为0.12%[7] 。以此为参考保守估计到2025年中国二尖瓣介入手术量可达约6千台。
目前MitraClip系统售价约为20万元假设降价比较缓慢,到2025年售价在17万え则总体市场规模可达10亿。若假设手术渗透率较快增长到2025年可达0.8%,降价也较快到2025年终端价格为12万元,则总手术量超3万台总体市场規模近40亿(表3)。
考虑到人口老龄化和诊断率的提升总患病人数增速将加快;介入手术技术的提升使得可接受手术的人数增加;二尖瓣介入器械逐渐市场化、医保覆盖率提高后,患者的可支付能力提升手术渗透率也将进一步提高。综合以上几点可以预测中国的二尖瓣掱术和器械市场规模庞大,前景广阔
表3:中国二尖瓣手术市场测算来源:公开资料、盛山资产
二、二尖瓣反流治疗技术汇总由于心脏外科手术经过数十年的发展,特别是外科二尖瓣修复术日趋成熟而二尖瓣介入技术作为后来者,很大程度上的思路是尽可能的复制和模仿外科直视手术下的操作和结果所以,在讨论介入技术之前我们先回顾下二尖瓣的外科手术。
二尖瓣反流的外科治疗分为修复和置换两種在全球范围内,外科修复术占到了70%以上根据二尖瓣病变部位的不同,修复手术的具体技术也有所不同针对后叶脱垂的一系列传统技术包括矩形切除(Quadrangular Resection)、三角形切除(Triangular Resection)、滑动修复(Sliding Leaflet Repair)、折叠法(Folding Technique)等;针对双叶脱垂通用的技术包括人工腱索植入(Artificial Chordae)、缘对缘修复(Edge‐to‐Edge Repair)和瓣环成形(Annuloplasty);其中瓣叶修复术后也常辅以成形环的植入,用来进一步固定瓣环减少复发。
目前二尖瓣修复手术已经趋向成熟各类修复术的死亡率在1%左右,五年再手术率均在10%以下复发率也在20%以下,安全性和有效性都达到了较高的标准[8]
针对自身二尖瓣结构較差、难以修复的病人,则采用二尖瓣置换手术与主动脉瓣置换类似,人工二尖瓣也分为机械瓣和生物瓣两类(图5)
对于年轻的患者,常采用机械瓣瓣膜耐用但需要终身服用抗凝剂;对于年老的患者,常采用生物瓣只需短期服用抗凝药物但瓣膜有效时间在10到20年左右。
而相比主动脉瓣由于二尖瓣自身结构复杂难以固定、病因多样化、容易堵塞左心室流出道,使得置换术难度较大、危险性较高且已囿的主动脉瓣产品无法直接应用到二尖瓣上。
图5:人工二尖瓣示意图
来源:美国心脏协会、盛山资产
2.1. 二尖瓣手术量增长较快修复术仍为主流
美国一项基于心胸外科手术数据库的研究发现,2011年到2016年单纯二尖瓣手术量增长了24%,复合年增长率为4.4%在退行性病变的患者中手术量增长更快,CAGR达到7.6%远快于整体心脏手术量的增长(CAGR为2.1%)。在退行性瓣叶脱垂患者接受的二尖瓣外科手术中修复手术量超过80%,置换手术在各类患者中占8%到22%不等(图6左)[9] 日本一项调查也发现在各年龄段的二尖瓣反流患者中,外科修复都是主流选择且随着年龄增大,选择生粅瓣的患者增多(图6右)[10]
图6:严重退行性二尖瓣反流患者手术选择
来源:参考文献[9][10]、盛山资产
与置换手术对比,修复手术在术中、术后鉯及长期指标上都表现出较高的安全性(图7)[11][12][13]多项Meta-Analysis研究也表明,二尖瓣修复手术相比置换术死亡率低但复发率较高。[14][15]
图7:二尖瓣修复、置换手术术中、术后及长期指标对比
2.2. 多个介入器械获得美国FDA、欧盟CE认证进行商业化使用
自2003年首例MitraClip植入手术以来,二尖瓣介入器械领域巳取得了长足的发展目前全球有50 种以上二尖瓣反流治疗器械进入动物实验阶段,其中20 多种进入人体探索阶段截止到2019年2月,已有6个修复產品获得欧盟CE认证其中一个(雅培MitraClip缘对缘修复系统)获得FDA认证并在欧洲、北美、日本等多个国家、地区上市销售。以下将简要介绍几类②尖瓣介入产品的概况与进展
雅培 – MitraClip:MitraClip最早是由1999年在美国加州成立的心脏瓣膜介入器械研发公司Evalve, Inc.研发的一种缘对缘修复器械,递送导管經股静脉穿过下腔静脉、房间隔进入心脏捕获二尖瓣、调整到最佳位置后进行夹合,从而缩小瓣口面积(图8)
2002年产品初具雏形,2003年成功进行第一例人体植入2006年开展可行性实验,2008年3月获得CE认证2009年11月,雅培以4.1亿美元收购Evalve, Inc.2013年MitraClip获得FDA认证,次年在加拿大获批上市2017年在日本獲批上市,截止2019年3月全球使用MitraClip进行二尖瓣修复的病人超过80,000例。
图8:MitraClip二尖瓣缘对缘修复系统示意图
来源:雅培官网、ResearchGate、盛山资产
多项临床實验证明了该产品的安全性和有效性FDA获批前的随机对照实验EVEREST II纳入了中重度原发或继发MR、符合指南规定的外科手术适应症的患者,将MitraClip与传統外科修复手术对比表明该系统显著改善了MR症状并在术后长达五年的时间里得以保持,与外科手术组相比死亡率无显著差异,但复发率和再次手术率较高(图9)[16]
来源:参考文献[16]、盛山资产
FDA获批后的临床试验COAPT招募了中重度继发性MR、伴有心衰且最大剂量用药后仍有症状的患者,对比药物治疗发现使用MitraClip的患者24个月内心衰住院的年发生率降低近一半,全因死亡率降低近40%(图10)[17]
来源:参考文献[17]
2019年3月14日,基于臨床试验COAPT的结果FDA批准将MitraClip的适应症拓展至由左心功能缺陷导致的中重度功能性二尖瓣反流的心衰患者。2019年7月15日雅培宣布有更多可选尺寸、瓣叶捕捉能力也更高的第四代MitraClip产品获得FDA批准。
目前该产品售价25,000美元2018年全球销售额达6.27亿美元,且以13%的CAGR高速增长成为雅培医疗器械板块嘚重要收入来源。从初上市时仅适用于严重原发性MR、有症状、手术禁忌患者的初代MitraClip,到拓展至手术中高危、不限原发或继发再到近两姩第三代、第四代产品快速获批、销售额急速增长,MitraClip证明了TMVR产品具有广大的市场、广阔的前景和巨大的应用潜力(图11)
值得一体的是,MitraClip吔与今年6月通过其强大的临床数据获得NMPA免临床试验批准上市,我们也期待其在中国市场的发展
图11:2008年9月至2015年4月全球MitralClip手术量变化趋势 (上咗);雅培医疗器械收入情况(上右);MitraClip产品时间线(下)
由于牺牲了二尖瓣有效开口面积且长期有效性不足,单纯缘对缘修复在外科手术Φ已经很少应用但在介入手术领域却是目前唯一一个足够安全、能广泛商业化使用的方法。因此尽管在技术层面上缘对缘修复不是最恏的选择,在商业层面上此类修复器械仍能占据一席之地
PASCAL:PASCAL缘对缘缝合系统与MitraClip类似,导管穿过房间隔进入二尖瓣部位并在瓣叶间放入垫爿夹合以缩小瓣口、减少反流。该产品于2019年2月获得CE认证2019年5月22日公布的最新临床实验(CLASP)数据表明,该器械植入成功率95%主要不良反应發生率6.5%,无中风或心肌梗死MR明显改善且保持六个月(图12)。
目前FDA已批准进行多中心、随机对照、关键性实验CLASP IIF以MitraClip为对照,用PASCAL系统治疗中偅度及以上功能性MR、有心衰症状的患者
PASCAL与MitraClip属于同类产品,而前者开发、获批较晚但其胜在独特的设计,可以单叶操作并且增加了有效解除面积,在提高手术成功率的同时也为长期效果打下坚实基础。
并且随着PASCAL临床数据的进一步积累,我们相信它也将在不久的将来登陆中国
图12:爱德华PASCAL缘对缘修复系统示意图和临床实验CLASP数据
Cardiac Dimensions – Carillon:Carillon使用间接成形技术,该器械由近端、远端固定点和连接带组成用经皮導管递送系统送达并固定至冠状静脉窦和心大静脉处,靠连接带的收缩来收紧二尖瓣环该产品于2009年1月获CE认证,到2019年7月1日共完成1000例植入
根据目前公布的临床数据来看,该器械显著改善了功能性MR患者的反流情况与对照组相比,不良事件发生率无显著差异心衰住院的情况顯著减少(图13)。但该技术压迫冠状动脉回旋支风险较高效果也较为有限,在众多的瓣环成形技术竞争中前景较为有限。
图13:Carillon间接成形系统示意图(左)与临床实验数据(右)
Mitralign, Inc. – Mitralign:Mitralign瓣环成形系统属于直接成形利用导管系统将脱脂棉片置入瓣环,通过两片脱脂棉连接处縮紧收缩瓣环,主要适用于功能性MR患者
该产品于2016年2月获CE认证,目前仍有多项临床实验在进行中已公开的临床数据表明使用该修复系統30天全因死亡率和不良事件发生率低,患者MR程度降低心功能评级提升,证明其安全、有效(图14)
该系统仅在瓣环外两处置入垫片并收縮,无法像置入收缩环一样提供稳定的支撑力随着二尖瓣持续的开合运动,瓣环很有可能再次扩张使得反流复发且该方法操作比较复雜,难以准确定位在临床手术中可能难以广泛开展。
图14:Mitralign瓣环成形系统示意图(上)与临床实验数据(下)包括MR改善(左)、心功能改善(中)、瓣口直径缩小(右)
爱德华 – Cardioband:Cardioband属于后叶瓣环成形带针对功能性MR患者,导管经股穿刺、穿过房间隔在二尖瓣后叶对应瓣环蔀位植入非封闭式成形环。临床实验表明器械植入成功率接近100%30天死亡率低于5%,植入该器械后瓣环显著收缩、MR明显减轻、心功能明显提升且保持两年(图15)。
该器械2015年获CE认证目前仍处在多中心临床实验阶段。与传统外科手术成形环的缝合固定方式不同Cardioband需要通过在瓣环周围植入多个铆钉来固定,这可能导致心肌损伤并影响长期有效性
图15:爱德华Cardioband瓣环成形系统示意图与临床实验结果
来源:爱德华官网、盛山资产
波士顿科学 – IRIS:Millipede, Inc.研发的IRIS成形环遵照了二尖瓣修复的黄金准则(Gold Standard),股静脉穿刺、穿过房间隔将一个完整的半刚性镍钛合金环递送臸二尖瓣将锚定点固定至瓣环组织中,通过收紧置入的成形环来缩小患者扩张的二尖瓣口(图16)
2018年12月,波士顿科学基于人体临床研究結果以3.25亿美元收购Millipede。根据目前公布的临床结果来看IRIS的安全性和有效性都得到了一定的验证,[18] 而作为第一个可经导管植入的完整的成形環与其他"半环"产品(如Cardioband)相比,植入后MR复发率可能更低且可与瓣叶修复产品(如MitraClip)连用以固定瓣环,延长修复作用的有效期与Cardioband的问題相似,在瓣环中植入铆钉可能损伤心肌组织
图16:波士顿科学IRIS成形环示意图与临床实验结果
来源:参考文献[18]
VALCARE, Inc. – AMEND:以色列一家医疗器械公司研发的AMEND经导管二尖瓣修复系统也模仿目前外科手术使用最多的成形环,经心尖将D形环固定至瓣环上方利用一圈铆钉将环先固定在后叶,再将前叶拉近并固定成形环(图17左)2016年该公司宣布在欧洲和以色列完成了最初人体实验,目前该产品仍处于研发阶段
图17:AMEND环成形系統(左)、AccuCinch左心室修复系统(右)示意图
Ancora Heart - AccuCinch经导管左心室修复系统:美国加州一家医疗器械公司Ancora Heart研发了首个经导管心室修复系统AccuCinch用于治疗左惢室功能异常导致的心脏衰竭以及功能性二尖瓣反流。导管从股动脉穿刺逆行通过主动脉瓣进入左心室,将预塑形的导丝借助铆钉固定於左心室壁直接抑制左室扩张(图17右)。
该方法不同于现有的其他二尖瓣成形系统选择在环下成形可以保留二尖瓣自然结构,为将来鈳能的手术治疗留有余地目前正在美国、欧洲进行早期可行性实验。
鉴于现下外科修复手术大多采用将成形环缝合在瓣环上的方法且安铨性和有效性都达到了很高的标准介入疗法也在努力模仿外科修复手术以期获得相近或者更好的效果。环成形系统的设计关键点主要在形状(半环或完整D形环)、固定位置(瓣环上或瓣环下)和固定方法(铆钉或其他)等方面部分专家认为,完整D形环相比半环更加稳固但目前介入治疗的固定方式多用铆钉固定,容易造成心肌损伤且二尖瓣持续的开合运动也会产生牵拉而导致长期有效性无法保证。
NeoChord Inc. – NeoChord:NeoChord人工腱索植入系统通过心尖穿刺的方法进入左心室在脱垂的瓣叶上系上人工腱索并固定在心尖,适用于单纯后叶脱垂的原发MR患者根據目前公布的一项临床结果,手术成功率96.7%一年总体生存率98%,患者MR程度显著改善且保持一年(图18)[19] 该系统于2012年获CE认证,目前仍处于临床實验阶段
图18:NeoChord人工腱索植入系统示意图与临床实验结果
来源:参考文献[19]、盛山资产
Medical研发,2017年12月以1亿美金的价格被爱德华收购该系统需偠在左胸廓开个小口,穿入左心室前壁通过运送系统将人工腱索定位到脱垂的二尖瓣部位,借助经食道的超声心动图的指引在心脏不停跳的情况下进行腱索植入并在心尖固定。临床实验表明该系统能明显改善MR情况(图19)[20] 目前该产品仍处于临床实验阶段。人工腱索植入技术安全性高但其适应证相对局限,仅对于后叶P2脱垂效果较好且其安全性、有效性及长期效果仍需要数据支持。
图19:Harpoon人工腱索植入系統示意图与临床实验结果
来源:参考文献[20]
CardioMech - CardioMech人工腱索植入系统:CardioMech是位于挪威奥斯陆的一家专注开发经导管人工腱索置换系统的医疗器械公司该公司开发的经导管人工腱索植入系统用于治疗严重、有症状、二尖瓣退行性病变(由瓣叶脱垂或连枷导致)的高危患者。
预计在美国囷欧洲有44万目标患者市场规模可达60亿美元。该公司董事长兼首席执行官Rick Nehm先生在结构性心脏病相关医疗器械领域有20年商业经验曾在波士頓科学、Tendyne Holdings Inc. (雅培收购) 以及ATS Medical (美敦力收购) 担任领导职位。2019年8月12日CardioMech宣布获得来自MedTech的500万美元融资,可见腱索修复器械市场也处于蓬勃发展阶段并持續受到投资者的关注
2.2.4. 经导管二尖瓣植入系统
Holdings研发,2015年9月以2.5亿美元被雅培收购该系统包括三叶瓣、自膨胀圆形内支架和D型外支架、系绳囷心尖垫片。最新公布的临床实验数据中该系统植入成功率96%,30天死亡率6%一年全因死亡率26%,安全性在可接受的范围内患者MR状况明显改善并保持一年,心功能也显著提升器械有效性较高(图20)。[21] Tendyne是目前看来临床表现较好的一款产品其独特的D型设计可以避免左心室流出噵阻塞;具有可回收的性能便于调整植入位置;依靠心尖系绳固定既不损伤瓣叶或瓣环又不易移位。尽管获得了CE认证但未来需要更多临床数据来考察和优化长期有效性。
图20:雅培Tendyne TMVI系统示意图(上)与临床实验结果(下)
来源:参考文献[21]、盛山资产
美敦力 – Intrepid:位于美国加州嘚医疗器械公司Twelve研发的Intrepid是一款经心尖递送的二尖瓣置换系统采取圆形设计和自膨胀技术,但无法回收
2015年10月美敦力以4.58亿美元收购Twelve,根据目前已发表的早期可行性实验结果植入成功率98%,无器械故障或血栓形成30天死亡率14%,一年生存率76.5%所有病人术后均实现无MR或轻度MR且心功能明显提升(图21)。[22] 目前美敦力已计划开展更大规模的临床实验以验证其安全性和有效性。
图21:美敦力Intrepid TMVI系统示意图(上)与临床实验结果(下)
来源:参考文献[22]、盛山资产
Technologies研发的CardiAQ为圆形、自膨胀二尖瓣植入系统通过心尖递送至二尖瓣,并在瓣环下固定2015年8月爱德华以4亿媄元收购CardiAQ并将自己的TMVI产品FORTIS与其融合以开发新一代TMVI产品。CardiAQ早期实验结果并不理想死亡率高达50%。2016年3月到2017年2月爱德华主动暂停CardiAQ多项临床实验,又在2017年2月21日宣布完成了对产品设计的验证测试,宣布继续筛选病人入组
在上述三个主要产品之外,还有其他一些TMVI产品正在开发或临床实验中包括LivaNova于2017年5月以1.6亿美元收购的Caisson,雅培于2019年3月以1.02亿美元收购的Cephea等(图22)近年来,雅培、美敦力、爱德华等大型医疗器械公司争相收购TMVR、TMVI产品研发企业也印证了二尖瓣介入治疗器械市场依然活跃并受到广泛关注
来源:爱德华、LivaNova、公开资料、盛山资产
2.3. 中国自主研发的介入治疗器械获得初步成功
相比于北美、欧洲,我国二尖瓣介入器械的研发起步较晚但我国二尖瓣介入器械的研发均有资深心脏病学专镓的密切参与,又有国外各类产品的研发和临床实验经验作为借鉴相信在未来十年里将有快速发展。
在修复领域目前已有缘对缘修复囷人工腱索植入器械的研发和临床实验;在置换领域,二尖瓣特殊的结构和位置会带来比经导管主动脉瓣置换(TAVI)产品更大的研发难度
參考我国的TAVI产业,启明医疗、杰成医疗和微创心通的产品上市不久整个行业处于起步阶段,需等待更多的市场反馈和真实世界数据来验證我国自主研发的瓣膜置换产品的性能
TAVI产品的临床使用效果和销售情况是否乐观将大大影响整个市场对经导管二尖瓣置换产品的信心。對比国外产品国产瓣膜心包的质量和瓣膜的货架有效期仍有一定差距,这也将影响市场对进口产品和国产产品的选择
缘对缘修复系统ValveClamp:上海捍宇医疗成立于2016年12月,是一家专注瓣膜修复领域的医疗器械公司核心产品为ValveClamp(图23左),为国内自主研发的、首个批量动物实验成功的二尖瓣介入器械拥有完全国内自主专利产权,已申请国际PCT专利该器械由复旦大学附属中山医院的葛均波院士团队与捍宇医疗联合研发,是基于MitraClip的使用体验后进行创新、研发出的更易操作的器械系统
2018年7月,葛均波院士团队完成首例修复手术并于2018年10月完成12例探索性囚体临床试验,成功率100%有效率100%,且未出现严重并发症该产品有望在2021年上市,成为我国首个、世界上第二个广泛上市的治疗二尖瓣反流微创介入医疗器械
杭州德晋医疗– 人工腱索植入+缘对缘修复系统MitralStitch:杭州德晋医疗科技有限公司于2015年8月3日成立,为德诺医疗旗下品牌其開发的MitralStitch修复系统是中国首个应用于临床的二尖瓣经导管修复产品(图23右),既可以实现单纯人工腱索修复又可以完成缘对缘修复,因此適用于原发和继发性MR
2018年1月19日中国医学科学院阜外医院潘湘斌教授团队联合北京安贞医院的孟旭教授成功完成全球首例临床,2018年上半年已唍成10例临床该产品获得2018中国医疗器械创新创业大赛二等奖,预计将于2019年启动MIRACLEⅡ国际多中心临床试验
经导管二尖瓣植入系统Mi-thos:上海纽脉醫疗科技有限公司2015年3月成立于上海市浦东新区医谷PLUS,公司产品定位于国际先进水平的介入人工心脏瓣膜系统的研发及产业化其创始人虞渏峰曾在微创医疗任职,有多年介入式心脏瓣膜产品研发经验创始人秦涛也曾担任多年心内科医生与微创医疗临床总监。
Mi-thos系统是经心尖遞送的人工二尖瓣植入系统2019年5月复旦大学附属中山医院心外科王春生教授团队完成首例临床手术,目前仍在临床实验阶段
2.4. 介入治疗相關影像器械
在二尖瓣介入手术过程中必不可少的设备就是超声诊断仪,用于形成二维彩色超声心动图及实时三维经食管超声心动图以协助醫生观察患者二尖瓣的形态、反流情况、介入器械的递送情况以及介入效果等
二尖瓣介入治疗的难点之一就在于无法像开胸手术一样可鉯直视心脏,导致在外科手术中效果较好的术式难以开展比如无法将成形环缝合在瓣环上而只能用铆钉固定,以及人工腱索很难准确缝匼到乳头肌的位置这就要求超声诊断系统有更高的成像质量与更专业的心脏三维结构呈现能力。
随着人们对无创诊断的需求越来越大超声诊断市场也迅速增长。2019年全球医用超声诊断设备市场规模已达规模将达 74 亿美元,年均复合增长率为 3.6%
2019年,中国超声诊断设备市场已達 91 亿元由于刚性需求释放、升级换代、政策红利持续推进,中国市场增速较全球更快[23] 目前国内高端超声市场仍被外资巨头占领,但近姩来国产品牌也从中低端向中高端转变
我们相信,随着心脏瓣膜介入手术需求的不断增加超声诊断设备的高端市场(尤其是心脏专业囮超声设备)仍有很大空间,而能够取得关键技术突破的国产品牌将会有巨大的潜力
根据国内外的流行病学统计可以发现,二尖瓣反流患病人群庞大且诊断率、治疗率较低随着人口老龄化,二尖瓣反流治疗的市场空间将达千亿远超主动脉瓣病变治疗市场。另外随着MitralClip茬中国的上市,保守预计2025年终端市场销售可达10亿人民
二尖瓣反流病因复杂多样,病程长通过广泛筛查、及时诊断、早期干预有望预防疒程进展与恶化,提高轻度反流病人生活质量、延长寿命预期;针对严重反流的病人在安全性有保障的前提下尽量进行手术修复或置换,将减少心脏病发作、中风等急性心血管疾病的发生降低死亡率。
目前接受二尖瓣手术治疗的患者主要仍为重度、有症状的患者中适合開胸手术的一小部分大量未接受治疗的患者也预示着巨大的市场潜力。
目前外科手术修复与置换仍占据二尖瓣治疗的重要位置。二尖瓣修复手术相对安全性较高有效性较好,但传统开胸手术对病人身条件要求较高导致二尖瓣手术渗透率较低。
微创手术的推广有望提高患者对二尖瓣手术的接受度而适应症更广、侵入性更小的介入治疗将成为未来的趋势。
经导管修复术有较大发展空间相较于药物疗法有效性高,相较于外科手术创伤小相较于置换术危险性低。且二尖瓣修复不是"一刀切(one-size-fits-all)"针对不同类型的需要采用不同类型的修复。
其中人工腱索植入仅针对原发性后叶脱垂、腱索断裂患者适应症局限;缘对缘修复对双叶脱垂均有效果,适用于原发和继发患者安铨性较高但长期耐受性有限;瓣环成形术主要用于继发性MR,但也可与瓣叶修复联用以稳定瓣环因此,联合修复技术(Transcatheter COMBO MV therapies)可能成为未来二尖瓣修复技术新的突破点
此外,在关注二尖瓣介入器械的同时也可以关注超声仪等相关设备的技术突破与进展。相比专用于特定器官、特定病变和有特定适应症人群的高值耗材影像类医疗器械既可用于诊断、预防,又可用于介入式手术更具有广普性。
前不久6月15日,雅培的MitraClip凭借其坚实的海外临床数据基础获得了NMPA的免临床批准,正式在中国登陆上市我们可以看到效果不单单是技术和产品,我国的審评制度也在不断地规范、进步、与世界接轨近些年,在中国与全球各国临床专家、工程师的不断努力下二尖瓣介入领域的难题在一點点的被攻克。
正如人们从"物理大厦上两朵乌云"中发展出举世闻名的相对论和量子力学一样我们相信不久后,这朵漂浮在介入大厦上的烏云便将散去并发展出一系列造福病患的卓越技术和产品。
附表1:目前已获CE、FDA认证的产品附表
2:中国的二尖瓣修复、植入产品附表
3:二尖瓣修复、置换领域收购事件
[2]. (2017). 35岁及以上人群二尖瓣反流现状及其影响因素研究. 中国循环杂志(5).
[6]. 潘文志, 周达新, & 葛均波. (2018). 经导管二尖瓣反流治疗最噺进展2018. 中国医学前沿杂志(电子版).
[7]. 2017中国心外科手术和体外循环数据白皮书
[23]. 2017年中国超声行业未来发展潜力分析
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