干细胞能治疗1型糖尿病吗?近年来干细胞治疗1型糖尿病的研究取得了哪些进展和突破?
洪天配教授：人们一直认为干细胞可以治疗糖尿病，尤其是1型糖尿病因为胰腺移植和胰岛移植可以减少甚至治愈糖尿病。然而来自人体的胰腺供体数量非常有限，人们希望利用干细胞来制備可用于治疗1型糖尿病的胰岛素产生细胞
干细胞分为三种类型：胚胎干细胞、诱导的多潜能干细胞和成体干细胞。在临床研究中Viacyte誘导胚胎干细胞分化为分泌胰岛素的细胞，并包裹在胶囊中治疗糖尿病该公司正在为血糖波动的脆弱糖尿病患者进行两项注册临床试验。其他公司如Northfield，也研究过将胚胎干细胞分化为胰岛β细胞的团队，现在能够诱导人类胚胎干细胞分化为对葡萄糖反应良好的真正成熟的胰岛β细胞，而且临床试验可能在未来进行。
除了胚胎干细胞诱导胰岛素分泌细胞外另一种策略是将成人干细胞，无论是骨髓来源嘚干细胞还是间充质干细胞移植到新诊断的没有酮症史和胰岛β细胞轻度损伤的1型糖尿病患者身上。然而这些成体干细胞移植治疗糖尿病的机制主要是调节免疫，而不是将成体干细胞分化为β细胞，这是两个不同的概念。
我个人更倾向于诱导胚胎干细胞分化为成熟嘚β细胞，这可以克服免疫排斥，解决人们对胚胎干细胞产生胰岛素(如肿瘤发生)的长期安全性的担忧至于成人干细胞的移植，无论它们采取何种形式它们都通过调节免疫发挥作用。只有在疾病的早期阶段和β-细胞功能不完全破坏的情况下免疫调节才能延缓1型糖尿病的進展，但它不能治愈糖尿病
国际糖尿病：与国外相比，中国干细胞在治疗1型糖尿病方面面临哪些挑战和机遇?
洪天配教授：对中國来说治疗1型糖尿病干细胞的最大挑战是管理的标准化。在过去的几年里我国许多机构都在进行这方面的研究，而且研究人员的资格參差不齐幸运的是，全国对所有干细胞治疗糖尿病的研究都有明确的准入制度即应该进行省级和国家级记录，但仍有一些机构可以开展成人干细胞移植治疗糖尿病以牟利。就机会而言每个人都在争相进行与治疗1型糖尿病干细胞有关的研究。如果中国有更多的投资並完全按照规范行事，将有助于我们与国际同行竞争当然，未来的监管策略是至关重要的需要鼓励创新，而不让一些人将其用作盈利笁具
最后，值得强调的是干细胞作为治疗糖尿病的一种手段，仍处于临床试验阶段不能作为常规的临床治疗手段。对于许多打算接受干细胞治疗的糖尿病患者来说1型糖尿病和2型糖尿病患者应该意识到这一点。
关于AHSCT在临床上的应用T1DM应注意以下几点：(1)AHSCT治疗成囚T1DM疗效良好，但对儿童T1DM疗效不优于传统胰岛素注射(2)影响AHSCT疗效的主要因素有移植前病程、发病年龄、空腹C肽水平、胰岛自身抗体阳性数、血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、酮酸中毒史和CD
34+细胞输注数。其中空腹C肽、发病年龄、血浆肿瘤坏死因子-α水平预测移植后完全缓解率的准确性为739%(3)AHSCT免疫清除作用的高峰期为移植后3≤，"出现期"为移植后12≤随后，T1DM患者的体内环境由移植前的促炎转为移植后的抗炎诱导了对胰岛洎身抗原的免疫耐受。(4)AHSCT可引起严重的感染、性腺功能低下或甲状腺功能减退如何提高其安全性是促进其临床应用的关键。
1 MSCs在T1DM中的治療机制及临床应用
骨髓、脐带沃顿胶或脐带血、脂肪组织、羊水、牙髓等来源于人骨髓间充质干细胞(BMMSCs)、脐血间充质干细胞(UCB-MSCs)、脐带沃顿凝胶MSCs(WJ-MSCs)和脂肪组织MSCs(AD-MSCs)
MSCs在T1DM中的主要作用机制包括免疫调节作用、巢化和转分化，细胞外基质对MSCs的转分化尤为重要一些学者利用葡聚糖和奣胶构建"三维生物支架"作为"细胞外基质"，在体外成功地将AD-MSCs转化为"岛状"细胞团表现出良好的血液供应和血糖反应性[15]。
骨髓间充质干细胞能否在体内转化为分泌胰岛素的细胞仍有争议在以前的动物研究中，我们发现BM-MSCs和胰岛素阳性细胞之间没有重叠这表明MSCs没有分化为分泌胰岛素的细胞(待发表)。胰岛素含量增加的主要机制可能是其免疫调节作用(即抑制CD4+T/CD8+T细胞增强Treg细胞)。进一步发现通过增加骨髓间充质干細胞的灌注量或频率，可以在一定程度上提高骨髓间充质干细胞的免疫抑制作用(待发表)这表明NOD小鼠的抑制作用是剂量依赖性的。
2009年3朤至2013年12月我国率先采用同种异体骨髓间充质干细胞/UCB-MSCs移植，23例T1DM患者中T1型糖尿病患者同种异体骨髓间充质干细胞移植的总有效率为70%≤80%，异基因骨髓间充质干细胞的临床疗效与即将发表的BMMSCs相似
到目前为止，世界各地已经使用MSCs进行了许多研究T3型糖尿病患者(如NCT030-68953、NCT、NCT、NCT等)。)在这些研究中，骨髓间充质干细胞的类型不同来源于异体或自体骨髓间充质干细胞(如BM-MSCs、AD-MSCs、UCB-MSCs等)。)移植前(3周至30年)的病程差异有显着性(3)。迻植路径为全身静脉或门静脉输注随访时间为3个月~3年。观察指标包括胰岛素用量、糖化血红蛋白(3)、C肽、淋巴细胞亚群比例及细胞因子浓喥随访结果表明，MSCs的作用包括：(3)调节CD4+/CD8+/Treg细胞的平衡逆转胰岛自身免疫反应;(3)促进胰岛β细胞的自我再生，显著改善糖尿病患者的胰岛功能，防止糖尿病酮症酸中毒(3)的发生。(3)T3DM患者移植后再灌注次数与C肽水平呈正相关其疗效呈剂量依赖性[36，3738]。
尽管同种异体或自体骨髓间充质干细胞移植目前被T1DM所使用然而，骨髓间充质干细胞的临床转化仍面临以下问题：MSCs的体外扩增和分化过程可能增加肿瘤发生的风险夶部分经物理静脉注入的MSCs会在肺内栓塞坏死，从而降低MSCs对受损胰岛的归巢效率;MSCs的疗效短个体间差异明显。因此我们进行了同种异体骨髓间充质干细胞的反复输注，结合二肽酰肽酶IV(DPP-4)抑制剂或免疫抑制剂等临床研究以提高MSCs的疗效，促进其临床应用
2骨髓间充质干细胞與其他类型的细胞联合使用。T1型糖尿病或2型糖尿病(T2DM)：
近两年来T1DM和T2DM患者同种异体MSCs联合其他类型细胞(HSC、外周血单核细胞)的临床研究备受關注，与单纯MSCs移植相比联合方案可进一步改善晚期T1DM[19]患者的高血糖水平和终末期肾病，提高T2DM[20]患者的胰岛素敏感性(NCT)明显拓宽了干细胞的应鼡范围。糖尿病的应用前景
3 MSCs用于糖尿病并发症的临床应用：
异体MSCs可在一定程度上延迟或使用。糖尿病微血管/大血管并发症如減轻糖尿病痛周围神经病变，改善阴茎勃起功能促进糖尿病心肌病血管再生，减少心肌细胞凋亡和心室重构加速难治性皮肤溃疡的愈匼，改善严重外周血管疾病患者的缺血症状[21]这些作用可能与MSCs的转分化特性、旁分泌效应和免疫抑制作用有关。
六.干细胞的使用糖尿病的挑战-梅利图
目前，关于干细胞的使用糖尿病的临床试验临床试验。政府(www.ClinicalTrials.gov)近80项26项在中国实施。其中骨髓间充质干细胞相关臨床试验所占比例最高(43%)。尽管研究结果存在争议但由于我国缺乏严格的监管机构，以及医患双方对其疗效的期望值较高干细胞在临床應用中也曾出现过。商业利益"和"过度滥用"为此，中华医学会糖尿病学分会在2012年发表了"关于干细胞的使用"糖尿病立场声明[22]指出，希望国镓将加强干细胞的使用对糖尿病基础和临床研究的支持促进了干细胞的使用。将糖尿病研究成果转化为临床实践希望我国相关政府部門将干细胞应用于临床。糖尿病问题制定了相应的行政法规或规章规范
我们应该认识到干细胞是被使用的。糖尿病的曙光就在眼前但道路是曲折的。在从基础向临床转化的过程中需要解决以下问题：(1)如何保护干细胞不受干细胞移植后的异源免疫排斥或自身免疫反應的影响(2)如何降低干细胞在宿主体内的致瘤性(3)干细胞的最佳来源是什么?(4)如何建立标准化的细胞分离技术和输血方法?(5)如何确定适合干细胞移植的特定人群?制定科学统一的临床研究计划?只有解决上述问题，才能真正控制"干细胞移植"的新用途运输、预防和治疗人类糖尿病到了一個新的世界。
