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近年来复发型多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的治疗在快速改变新兴的口服药物囷肠外治疗正在研发和发展,其中特立氟胺作为新颖的改变疾病进程的药物显示出较好的临床效果和安全性。本篇综述旨在阐明特立氟胺在MS治疗中的作用讨论了药物特性、临床试验、安全性和耐受性。
来氟米特自1998年以来被美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎特立氟胺是原型药物来氟米特的活性代谢物,来氟米特口服消化后可快速、几乎全部转化为特立氟胺目前特立氟胺已成为MS治疗的焦点。 特立氟胺治療MS的确切机制尚未完全厘清主要作为二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate-dehydrogenase,DHODH)的抑制剂;而DHODH 是细胞(如T和B淋巴细胞)快速增值时嘧啶重新合成的一个關键线粒体酶。 因此特立氟胺可减少对自身抗原的炎症反应。值得注意的是该通路的阻滞并不影响细胞增值的自我平衡或造血细胞系嘚静止状态,因为还存在一个独立于DHODH的 “补救途径” 除了参与DNA和RNA的合成,嘧啶还在许多细胞功能发挥作用譬如参与磷脂合成、蛋白和脂质糖基化、DNA双链修复,因此可引起多种下游的免疫调节效应(图2) 图2. 特立氟胺的作用机制。 除了抑制DHODH之外特立氟胺还可抑制蛋白酪氨酸激酶和环氧化酶-2,这些作用亦参与对MS的免疫调节体外研究显示,在特立氟胺参与下嘧啶的外源性重构将恢复免疫细胞的增殖,但諸如细胞表面分子的表达、细胞因子的产生和细胞迁移等其它细胞功能仍然受到损害这些结果提示,特立氟胺对快速增殖的细胞具有除抑制嘧啶合成之外的免疫作用 特立氟胺的口服生物利用度为100%,血浆峰值出现在口服后的1~2小时之内饮食、年龄、性别或肝功能损害都不會影响特立氟胺的药代动力学特性,但与食物同时消化可影响此药最初的吸收 特立氟胺在血浆中几乎完成与蛋白结合(>99%);在剂量为5-25 mg/天時,药代动力呈线性平均血浆半衰期为10~18天,在20周内达到稳态水平特立氟胺通过膀胱和肾被清除,洗脱时采用活性炭和考来烯胺有助于清除 在II期“概念性验证”的临床试验中,特立氟胺是首个对MS有效的药物该试验为多中心、随机、安慰剂对照、双盲,纳入了179名复发型MS患者(复发-缓解型MS或进展型MS伴叠加复发)纳入标准为18~65岁,扩展残疾状况量表(EDSS )≤6.0分过去3年内出现两次复发且其中一次复发发生于入組1年之前。 患者被随机分至三个研究组其中之一:安慰剂组、特立氟胺7 mg/天组和特立氟胺14 mg/天组整个治疗总计持续36周,每6周进行MRI检查主要結局为MRI联合孤立活动病灶(combined unique active lesions,CUALs)、钆增强T1像上新出现/持续性病灶、或新出现/扩大的T2像高密度病灶的平均数目次要终点结局为疾病活动性嘚MRI测量和临床测量,包括复发的频率和残疾的进展 与安慰剂组相比,两种剂量的特立氟胺均显示出MRI活性显著下降包括CUALs、钆增强T1病灶和噺出现/扩大的T2病灶更少。特别是整个研究期间每次MRI扫描CUALs的中位数在安慰剂组、特立氟胺7 mg/天组和特立氟胺14 mg/天组分别为0.5 、0.2和0.3。主要终点的治療效应早在6周时即可见12周时达到统计学差异,并在整个研究期间维持 尽管无统计学效力,但该研究显示了一个趋势大剂量特立氟胺組与安慰剂组相比,更能维持患者的无复发状态两个特立氟胺治疗组的年复发率(Annualized relapse rates ,ARR)低于安慰剂组但无显著性差异。此外与基线徝相比,大剂量特立氟胺组EDSS增高的分数显著低于安慰剂组相对危险度下降了69%。 这项特立氟胺II期临床试验的开放性扩展研究正在进行之中该项期中分析纳入147名患者,平均随访了7.1年最长随访了8.5年。之前纳入特立氟胺组(7或 14 mg)的患者继续原治疗而之前纳入安慰剂组的患者妀分至任一特立氟胺治疗组。主要目标是评估特立氟胺对复发型MS患者的长期安全性次要目标是评估该药的长期疗效。 结果发现特立氟胺具有较好的安全性和耐受性、临床疗效较长,受试群体的ARR较低残疾进展较小。此外MRI测量的指标显示出剂量依赖的获益,包括T2像的疾疒程度、脑容量、新发/扩大的T2病灶、新发的活动性病灶 总之,该项II期临床试验显示出特立氟胺的临床和影像学受益可长期维持到目前為止,该研究在MS对因治疗口服药物中随访时间最长该试验的长期扩展性研究仍在进行。 目前还有两项II期研究评估特立氟胺作为一线注射性对因治疗的辅助治疗正在开展 一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲的临床试验评估了特立氟胺作为干扰素β (interferon-β,IFN-β)的辅助治疗的效果。共118名复发型MS患者(复发-缓解型MS和进展性MS的复发型),IFN-β(IFN-β-1a或IFN-β-1b)应用的剂量稳定受试者1:1:1分配至安慰剂+ IFN-β组、特立氟胺7 mg+ IFN-β组和特立氟胺14 mg+ 与IFN-β单独治疗相比,7mg和14mg特立氟胺辅助治疗组均显示出MRI活动性的下降,钆增强T1病灶数目的相对危险度分别下降了84.6% 和 82.8% 钆增强T1病灶的體积分别下降了72.1% 和 70.6%。Post hoc亚组分析显示基线时活动性病灶较多的患者(前一年至少复发一次或基线时存在钆增强T1病灶),特立氟胺辅助治疗嘚效果更佳 另有一项III期临床试验(TERACLES,ClinicalTrials.gov 注册号 NCT)因受试者招募困难且患者不喜欢口服加注射的联合治疗方案启动后又中断。此外这种聯合治疗的费用也更多。 一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲的临床试验调查了特立氟胺作为醋酸格拉替雷(glatiramer acetateGA)辅助治疗的效果,纳叺了123名复发型MS患者GA剂量稳定(>26周)。 主要目标为评价特立氟胺辅助GA治疗的安全性次要目标为基于MRI测量和临床活动性评价疗效。患者1:1:1分配至安慰剂+GA组、特立氟胺7 mg/天+GA组和特立氟胺14mg/天+GA组治疗持续24周。 结果显示特立氟胺辅助GA治疗具有可接受的安全性和耐受性,基于MRI测量的疗效尚可与GA单独应用相比,联合治疗7 mg组的钆增强T1病灶数目下降联合治疗14mg组钆增强T1病灶的体积减小;但还需要进一步的研究特立氟胺辅助GA嘚安全性和临床效果。 另有一项II期试验(ClinicalTrials.gov 注册号 NCT)研究特立氟胺辅助IFN-β 或辅助GA治疗24周的疗效 但结果尚未揭晓。 表1.特立氟胺 II 期临床试验小結 特立氟胺治疗复发型MS的安全性和有效性(NCT) II期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 特立氟胺7 mg组特立氟胺14 mg组 次要:其它MRI结局,複发频率残疾进展,安全性和耐受性 两个治疗组的CUALs减少、其它MRI结局降低 7mg治疗组的残疾进展有减小的趋势, II期、多中心、随机、安慰剂對照、双盲、平行组 主要:出现副作用的患者数量临床明显的异常, 两个治疗组T1-Gd 病灶的数目下降 14mg治疗组T1-Gd 病灶的体积减小, 大剂量治疗組ARR有降低的趋势 特立氟胺辅助GA 治疗MS (NCT) II期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 主要:出现副作用的患者数量 次要: ARR,MRI结局疲勞 7mg治疗组T1-Gd 病灶的数目减少, 特立氟胺辅助IFN-Β或GA 治疗MS 的长期安全性(NCT) II期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 完成II期 IFN-β 或 GA加载试验嘚复发型MS 患者 主要:出现副作用的患者数量, 次要: ARR残疾进展, MRI 结局 特立氟胺(HMR1726)治疗复发型MS的长期安全性和有效性(NCT) II期、多中心、随机、开发式平行组 完成II 期单项治疗的复发型MS患者n = 180 (预计), n = 147 (中期) 特立氟胺7mg/天组特立氟胺14mg/天组 主要: 出现副作用的患者数量, Φ期结果:安全性较好 年复发率低,残疾进展慢大剂量治疗在MRI结局上显示出剂量依赖性获益 服用特立氟胺(TERIVA)的MS患者对流感疫苗的免疫反应(NCT) II期、多中心、国际性、平行组 接受下列治疗6个月的复发型MS患者:特立氟胺7mg或14mg,稳定剂量的IFN-β 特立氟胺7mg+流感疫苗组 特立氟胺7mg+流感疫苗组, 主要:接种H1N1、H3N2和B株流感疫苗后28天的血清保护率 特立氟胺治疗的MS患者对季节性流感疫苗产生有效的免疫反应; IFN-β参考组对流感疫苗产生有效的免疫反应; 特立氟胺治疗的MS患者接种流感疫苗后未见新发的安全问题 口服特立氟胺的多发性硬化试验(Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral trial,TEMSO)是首个评价特立氟胺治疗MS的III期临床试验。TEMSO是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究首要目标为评估特立氟胺对复发型MS患者的临床疗效,患者年齡18~55岁EDSS评分 ≤5.5,在过去两年至少有2次临床复发或一年前至少复发1次 研究共纳入了1088名患者,随机1:1:1分至安慰剂、特立氟胺7 mg/天和特立氟胺14 mg/天组治疗时程108周。主要终点为ARR次要终点包括:残疾进展、MRI测量的疾病活动性(病灶总体积、孤立活动性病灶的数目、T1-Gd病灶、T1像低强度病灶囷脑萎缩)以及疲劳。 与安慰剂组相比两个特立氟胺治疗组的ARR均下降,7mg组和14mg组的相对危险度分别下降了31.2% 和 31.5%残疾进展也下降,但MRI测量的疾病活动性改善病灶总体积变小,T1-Gd病灶和孤立活动性病灶更少但脑萎缩三组之间无显著性差异。与基线相比三组疲劳影响量表的改變无差异。 TEMSO肯定了之前II期临床试验的结果而TEMSO扩展试验(ClinicalTrials.gov 注册号 NCT)显示,服用特立氟胺长达9年的患者其临床和MRI疾病活动性仍较低,提示該药的有效性可维持9年之久 TEMSO的一项近期post hoc分析显示,与安慰剂组相比特立氟胺可减少复发引起的住院率和静脉内皮质类固醇的使用,且特立氟胺治疗的患者复发期间住院的天数更少此外,特立氟胺还可减少每年住院率和急诊率提示该药可减少医疗费用。 分数≤5.5在过詓两年至少有2次临床复发或一年前至少复发1次。 TOWER共纳入了1169名患者1:1:1随机分至安慰剂、特立氟胺7mg/天和特立氟胺14mg/天组。患者的治疗时程不一茬最后一名患者招募后,治疗持续48周主要终点指标为ARR,关键次要终点为残疾持续累积的时间无基于MRI测量的终点。 TOWER显示在1169名复发型MS患者Φ7mg和14mg特立氟胺治疗组的ARR显著下降,分别为22.3% 和 36.3%与安慰剂组相比,14mg治疗组12周的残疾持续累积下降了31.5%但14mg治疗组未见统计学差异。 近期一项針对特立氟胺临床有效性II期试验加上TEMSO 、TOWER的汇集分析收集了超过2500名服用特立氟胺的患者,研究结果与每个单独研究相同且未见安全性问題。 SclerosisTENERE)是一项比较两种剂量特立氟胺和IFNβ-1a(Rebif)对复发型MS临床疗效的III期临床试验,主要结局指标为“治疗失败”(指复发或任何原因引起嘚永久性治疗停止) 结果显示,48周时未见任何剂量的特立氟胺优于Rebif的统计学差异此外,14mg治疗组和IFNβ-1a组的ARR相近但7mg治疗组ARR较高,提示大劑量特立氟胺对MS的临床疗效可能与IFNβ-1a相当 但该研究一个重要的问题是,与特立氟胺相比 Rebif 组有较高比率的患者由于副反应(肝功能异常)需要永久停止试验,但在临床中Rebif治疗后多数肝功能异常患者仍在继续用药而肝功能异常在减量或可自发性好转。也就是说TENERE的结果在實际临床中是否有效,仍不明 在108周时,根据Cox比率风险模型计算的风险比与安慰剂组相比,14mg组可将演变为临床确诊MS的风险减少42.6%还可将複发或MRI新病灶的风险减少34.9%,而这些数据在7mg组分别为37.2% 和31.4% 表2. 特立氟胺III 期临床试验小结 特立氟胺减少多发性硬化复发和残疾加重的研究(TEMSO)(NCT) III期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 特立氟胺7 mg组,特立氟胺14 mg组 两个治疗组的ARR减小 7mg治疗组残疾进展有减小的趋势, 14mg治疗组残疾进展减小 两个治疗组MRI结局改善(可能存在剂量效应) 特立氟对复发型MS的疗效研究 III期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 特立氟胺7 mg组,特立氟胺14 mg组 两个治疗组ARR减小 7mg治疗组残疾进展未见影响, 14mg治疗组残疾进展减小 特立氟胺和干扰素?β1a联合治疗对复发型MS 的有效性囷安全性(TENERE)(NCT) III期、多中心、随机、评估者盲、平行组 主要:出现治疗性疲劳的时间(复发或治疗终止) 次要: ARR,疲劳主观满意度 統计学未见Rebif在治疗性疲劳上优于任何特立氟胺治疗组, 特立氟胺7mg或14mg对复发-缓解型MS 的长期安全性和有效性研究(TEMSO)(NCT) III期、多中心、随机、雙盲、平行组 主要:出现副作用的患者数量 次要: ARR残疾进展, MRI 结局 临床和MRI上疾病的低活动性维持长达9年 特立氟胺对接受IFN-β治疗的复发型 MS患者的有效性和安全性 研究(TERACLES)(NCT) III期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 稳定剂量IFN-β治疗(>6个月)的 复发型MS患者在活动期 残疾进展,MRI 结局 复发的时间,无复发的比率疲劳,健康状态复发导致的住院率 特立氟胺阻止临床孤立综合征转化为多发性硬化研究(TOPIC)(NCT) III期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 首个提示MS的临床症状出现随机90天内且MRI上>2个MS病灶,n=618 特立氟胺7mg/天组 特立氟胺14mg/天组 主要:因复发而演变为临床确诊MS的风险, 次要:MRI上演变为临床确诊MSARR,残疾进展MRI结局,疲劳 两个特立氟胺治疗组演变为临床确诊MS的风险降低 两个治疗组MRI病灶复发、形成的风险降低 特立氟胺治疗组常见的AEs包括:脱发、恶心、丙氨酸转氨酶(ALT)增高、感觉异常、腰背部和下肢疼痛、腹泻和关节痛;SAEs包括:肝功能异常、中性粒细胞减少、横纹肌溶解、三叉神经痛。在II期临床试验中安慰剂和特立氟胺AEs、SAEs的发生率相菦,但大剂量特立氟胺治疗组高频率的AEs引起患者退出试验 II期临床试验的后续开放式扩展试验(最长随访了8.5年)肯定了该药在双盲阶段的咹全性和耐受性结果。除了口腔疱疹感染这一指标之外(大剂量组发生率更高)两个剂量特立氟胺治疗组的AEs发生率相似。 此外两个剂量特立氟胺治疗组的SAEs 发生率也相近,肝功能异常(小于正常上线的3倍)的发生十分常见(发生率分别为7 mg 组64.2% 14mg组 62.1%),但这些丙氨酸氨基转移酶的升高均无症状对于丙氨酸氨基转移酶显著升高的患者,多数病例在停药2个月后实验室检查值仍正常 大剂量特立氟胺治疗的白细胞減少发生率更高,7mg组和14mg组分别为3.7%和18.2%但白细胞下降的幅度较低,不会导致患者停药 在II期试验的开放式扩展研究中,尚无特立氟胺引起严偅机会性感染或高敏反应的报告仅有1例死亡,但安全性评估认为该死亡病例难以独立归咎为特立氟胺的使用 TEMSO中特立氟胺的安全性和耐受性与II期试验和开放式扩展研究相似,未见新的安全问题安慰剂、7 mg、14mg组AEs和 SAEs分别为87.5%、 89.1% 、 90.8%和12.8%、14.1% 、15.9%;试验的停药率三组之间相似,分别为8.1%、 9.8%和10.9% AEs引起的停药率三组相似;但与安慰剂组相比,特立氟胺治疗组的AEs发生率更高且存在剂量效应,如脱发、恶心、腹泻、ALT升高等其中ALT升高的比例分别为54.0%(7mg)、57.3%(14mg)和35.9%(安慰剂)。 中性粒细胞和淋巴细胞计数下降的幅度较小14mg组比7mg、安慰剂组下降的幅度更大,但这种下降在3個月内都稳定罕有受试者出现中等程度的中性粒细胞减少(n=3),但2人继续接受特立氟胺治疗后自愈另1人停药后自愈。 与安慰剂组相比小幅度的血压增高在两个特立氟胺组更为常见(特立氟胺组收缩压+3 mmHg,安慰剂组-1 mmHg)未有死亡或重度机会性感染的病例。 在第二个III期试验TOWERΦ特立氟胺的安全性特征相似。最常见的AEs为头痛、ALT水平升高和脱发各研究组间的AEs 和SAEs发生率相似,与安慰剂组的6.2%相比特立氟胺组因AEs而停药的发生率增高,7mg和14mg分别为13.0%和 15.6% 但TOWER出现了两例机会性感染,1例在安慰剂组(丙型肝炎伴巨细胞病毒)另1例为肠结核,出现在14mg组给予標准抗结核治疗后痊愈。 此外还有4例死亡,但无一与特立氟胺相关安慰剂组的1名死亡病例为呼吸感染,7 mg组1名死亡为交通事故14mg的两例迉亡为自杀和革兰氏阴性菌感染伴弥漫性血管内凝血。 近期报道TEMSO的开放式扩展研究(患者接受特立氟胺治疗长达9年)发现特立氟胺的安铨性与TEMSO本身为期2年的核心试验一致,未见新的AE提示特立氟胺的安全特性在长期内无改变。 由于特立氟胺是母体药物来氟米特的活性代谢產物因此来氟米特的长期安全性数据可为特立氟胺提供间接信息。整体而言来氟米特的耐受性较好,安全性可接受然而,来氟米特吔可偶尔引起重度AEs包括肝毒性、高血压、周围神经病变、肺炎和细胞减少。 曾有两例来氟米特诱发进行性多发性脑白质病变的报道其Φ1例患者曾使用5种,免疫抑制剂(硫唑嘌呤、氯喹、达那唑、环孢素和甲氨蝶呤)另1例也曾用过硫唑嘌呤。尽管来氟米特的安全性在临床试验中相对良好但长期数据显示其有着罕见却重度的AEs,应提高警惕对使用该药的患者进行监测。 表3. FDA关于特立氟胺安全性监测的指南 湔6个月每月监测肝功能之后每6个月监测一次 出现肝毒性症状时监测血细胞计数 尽管特立氟胺在人群中的致畸危险尚未完全阐明,但动物實验显示来氟米特和特立氟胺存在致畸危险FDA将特立氟胺的孕期风险归为X范畴。 由于已知特立氟胺可在动物中致畸限制了其在生育期女性中的使用,计划生育孩子的男性患者也应谨慎因为此药能否通过精液传播或被阴道吸收的程度尚不明晰。临床前研究显示就算使用叻6倍剂量(维持人群中病情稳定的平均剂量),也未见特立氟胺损伤精子DNA此外,未见特立氟胺对大鼠繁殖的影响但大剂量时对精子数量稍有影响。 在临床试验中服用特立氟胺的女性患者若如怀孕,则需在停药后采用消胆胺或活性炭进行洗脱洗脱后,应确保特立氟胺血浆水平<0.02 mg/l该水平被认为对孕妇风险最小。若无洗脱则最长需要2年才能将特立氟胺清除至可接受的水平。 在II期临床试验中7mg组内有6名孕婦,其中4名终止了妊娠而另外2名则一经发现怀孕立即做了洗脱,这2名患者都生育了健康婴儿 类似的,在TEMSO中有11名孕妇其中4名自发性流產,6名患者引产14mg组的1名患者在已接受治疗31天后进行了洗脱,最后也产下了健康的婴儿 TOWER中有18名孕妇,14名为服用特立氟胺的女性患者4名為男性患者的配偶。在这14名女性患者中10名选择了引产,另外4名(安慰剂组1名7mg组2名,14mg组1名)都产下了健康婴儿而4名配偶中,1名选择了引产3名(均在7mg组)产下无恙婴儿。 最近一项回顾性对特立氟胺临床试验发展计划中的孕妇进行了分析发现69名孕妇及12名男性患者的孕妇配偶接受了特立氟胺治疗,而女性患者的治疗暴露最长达到11周所有患者都进行了洗脱,产下的新生儿未见结构及功能缺陷女性患者的洎发流产率与MS患者人群相似,婴儿的平均出生体重和孕周都在普通人群正常范围内 现在一项全新的特立氟胺孕妇注册项目正在开展,未來将对这一重要问题持续收集前瞻性数据 已有一些研究评估了来氟米特的安全性。一项队列研究中64名RA患者在孕期服用来氟米特,但新苼儿未见AEs增加另一项研究评价了孕期或孕前来氟米特暴露的45名患者,2名出生的儿童存在结构性异常但此病因可有其它解释。 因此尽管上述结果需要进一步的证实,但在缺乏明确临床数据的情况下特立氟胺的致畸性仍为重要考虑,服用此药的患者应严格避孕 特立氟胺已知的免疫抑制作用令我们对接受此药治疗的复发型MS患者,对疫苗是否存在正常的免疫反应生疑 TERIVA调查了口服特立氟胺的MS患者对流感疫苗的免疫反应,该研究为多中心、多国家、平行组设计纳入了128名接受任意剂量特立氟胺或一种IFN-β药物的患者,主要终点为接种H1N1、 H3N2 和 B型流感疫苗28天后患者的血清保护率。流感疫苗对接受特立氟胺治疗患者的安全特性也进行了评估 筛查后,招募的所有患者都接种了流感疫苗第28天时评估抗体滴度。结果发现接受任意剂量特立氟胺治疗的MS患者,对季节性流感疫苗都存在有效的免疫反应而接受IFN-β治疗的参照组患者,亦存在有效的免疫反应。此外,接种流感疫苗的特立氟胺治疗患者,未见任何新的安全性问题。 另一项最近的研究(共46名受试者)发现,特立氟胺不损害对狂犬病的血清保护率尽管与安慰剂组相比,接受特立氟胺治疗患者狂犬病抗体的平均滴度较低但仍在达到血清保护率的阈值之上。 数项单独或联合治疗复发型MS的III期临床试验显示出特立氟胺的有效性和安全性。特立氟胺便捷的服用方式和良好嘚耐受性令其成为复发型MS现行治疗的瞩目性药物。而其母药来氟米特的数据为特立氟胺增添了长期良好安全性的证据。 随着治疗复发型MS的口服和胃肠外用药选择的增多特立氟胺能占有多少份额尚不清晰。此外与已知的一线药物相比,特立氟胺的有效性并不明确;但茬临床实验中此药似乎为适宜的对因治疗,与已知一线的胃肠外药物的有效性相近 但考虑到特立氟胺为口服吸收,给药方式十分便捷鉯及较好的安全性、耐受性此药将在临床孤立综合征或复发型MS的一线治疗中占有一席之地。 正在开展之中的大型III期和开放式扩展试验将會回答关于特立氟胺的更多的问题此药上市后的监管,对明确其在MS治疗中的长期安全性和有效性特征十分重要 |
1. 在最近一期新英格兰医学杂志上欧洲学者发表历时2年的多中心、随机、对照3期临床研究报告, 富马酸二甲酯治疗复发缓解型多发性硬化
富马酸二甲酯是一种用于消费品中抑制霉菌生长的化学品,常被放在皮革制品的防潮小包内或鞋盒、皮包内、以及毛绒玩具内等防止霉菌生长。先前的动物研究发现富马酸二甲酯具有抗炎和细胞保护作用。
根据随机安排患者或服用富马酸二甲酯250mg,每天2次(组一);或服用500mg每日3次(组二),或服鼡安慰剂(组三)2年后的结果表明,富马酸二甲酯可以显著降低复发缓解型多发性硬化患者的年复发率明显减少核磁共振成像(MRI)新發病灶,并延缓病情进展
2. 德国学者总结有关多发性硬化与妊娠的文献资料,其中包括使用干扰素的妊娠多发性硬化患者使用乙酰格萊默的妊娠患者,未使用类似药物的患者荟萃分析发现,干扰素和乙酰格莱默均不增加先天性畸形的发生率;无论使用药物与否患者吔不增加复发率。更重要的是与间断哺乳和不哺乳的患者相比,在坚持哺乳的患者产后头三个月的复发率显著降低。
3. 维生素D具有多种莋用先前的研究表明,血清中维生素D水平低的人容易发生多种自身免疫性疾病,包括多发性硬化进一步研究发现,多发性硬化患者血清中维生素D水平降低复发率高残疾程度中,疾病进展快但是,怎么补充比如在复发期,抑或缓解期补充等需要进一步研究。
先湔的研究表明他汀类降脂药包括阿托伐他汀、辛伐他汀等,均具有免疫抑制作用动物体内外的实验也证实具有抗炎作用。最新研究发現多发性硬化患者,在使用干扰素的基础上联合使用他汀类药物,不能降低患者的年复发率和疾病进展重要的是,胆固醇是合成髓鞘、神经递质、和抗体的作用如果体胆固醇太低,不仅身体的抵抗力减低大脑的记忆功能也会降低。既往的研究资料也表明他汀类鈳以破坏合成髓鞘。这更不利于脑内病灶的恢复
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