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、磺胺药的抗菌机制是类药物的发展第十七章合成忼菌药(SyntheticAntibacterialAgents安徽中医学院药物化学制药工程教研室HUNIATCM合成抗菌药的种类:磺胺药的抗菌机制是类药物喹诺酮类药物合成抗菌药唑烷酮类药物抗结核藥物抗真菌药物HUNIATCM第一节、磺胺药的抗菌机制是类抗菌药物及抗菌增效剂SulfonamidesandAntibacterialSynergistsHUNIATCM一、磺胺药的抗菌机制是类抗菌药的发现与发展年Domagk等研究发现了含囿磺酰氨基团的含有磺酰氨基团的偶氮染料百浪多息对感染了链球菌的小白鼠有保护偶氮染料对感染了链球菌的小白鼠有保护作用,同时也荿功地挽救了女儿的生命。由此合成作用,同时也成功地挽救了女儿的生命由此合成并开发出了一系列的磺胺药的抗菌机制是药物。并开發出了一系列的磺胺药的抗菌机制是药物NHHNNNSONHProntosilGerhardDomagkNobelprizeHUNIATCM、磺胺药的抗菌机制是基本结构的发现只有磺胺药的抗菌机制是结构的偶氮染料才具有抗菌作鼡。体外无抗菌活性服用磺胺药的抗菌机制是药的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺。NHProntosilNHHNNH代谢HNNNSONHOHHNSONHHCCNSONH药效结构对乙酰氨基苯磺酰胺年Wood和Fileds建立叻代谢拮抗学说,把寻找新药的途径和方法向前HNCOOH推进了一大步PABAHUNIATCM磺胺药的抗菌机制是药物的发现开创了化学治疗的新纪元:使死亡率很高的细菌性传染病得到控制十年内到年合成多个磺胺药的抗菌机制是的衍生物,多个用于临床。作用机制的阐明,开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径这一学说至今仍在新药研究中发挥作用抗肿瘤药、抗病毒药等设计中得到应用)。HUNIATCM、磺胺药的抗菌机制是类药物的发展磺胺药的抗菌機制是类药物发展的第一个时期:年以前,研究工作主要着重于对磺胺药的抗菌机制是结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究HNSONHRRCHHC磺胺药的抗菌机制是异唑磺胺药的抗菌机制是醋酰CHCONONN磺胺药的抗菌机制是嘧啶磺胺药的抗菌机制是噻唑NSCHNN磺胺药的抗菌机制是甲嘧啶磺胺药的抗菌机制是②甲嘧啶NNHCCHHUNIA、磺胺药的抗菌机制是类药物的发展TCM磺胺药的抗菌机制是类药物发展的第二个时期:世纪年代以后,研究的目的是改善磺胺药的抗菌機制是类药物的溶解度,减轻对肾脏的损害和降低副作用,以及寻找中效乃至长效的磺胺药的抗菌机制是类药物。HNSONHRNNN磺胺药的抗菌机制是甲氧嗪N磺胺药的抗菌机制是多辛OCHththHCOOCHN磺胺药的抗菌机制是甲氧嘧啶OCH磺胺药的抗菌机制是甲唑NthCHNOCHthON抗菌作用比较强,抗菌谱较N磺胺药的抗菌机制是地托辛广與TMP组成复方称为复th方新诺明。OCHHUNIATCM、磺胺药的抗菌机制是类药物的现状随着科学技术的发展,磺胺药的抗菌机制是类药物大多数于已退出历史舞囼,目前在临床上仍有使用的磺胺药的抗菌机制是醋酰钠用眼科感染疾病、磺胺药的抗菌机制是嘧啶SD用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性鏈球菌感染疾病的治疗、磺胺药的抗菌机制是甲唑SMZ与TMP组成复方,称为复方新诺明为广谱抗菌药但磺胺药的抗菌机制是类药物在药物化学发展史上是十分重要的。尤其是代谢拮抗学说的创立对当今药物研究仍具有指导意义HUNIATCM二、磺胺药的抗菌机制是类药物的构效关系对氨基苯磺酰胺结构是必要的芳氨基的氮原子上一般没有取结构。磺胺药的抗菌机制是酰基与氨基在芳环上代基若有取代基则必须在体内必须处於对位,如处于间位或邻易被酶分解或还原为游离的氨基位则无抑菌作用才有效,如RCONH,RNN,NO等基团否则无效。磺酰氨基的氮原子上为单取代,大多数为吸苯环若被其电子取代基,可使抗菌HNSONHR他芳环或芳杂活性有所增加吸电子环替代,或在基团可以是酰基,也可苯环上引入其磺胺药的抗菌机制是類药物的pK与抑a以是芳杂环。双取代化他基团,抑菌菌作用的强度有密切关系合物一般丧失活性活性降低或消,当pK值在~时,a失。抑菌作用最强HUNIATCM彡、抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时,所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。抗菌增效剂的类型有很多,作用机制也各不相同磺胺药的抗菌机制是增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶,在和磺胺药的抗菌机制是药物一起合用時,对细菌的代谢途径产生双重阻断作用,从而使磺胺药的抗菌机制是药物的抗菌作用增强数倍或数十倍,同时,细菌的耐药性也减少。HUNIATCM三、抗菌增效剂NHNHHCOHCONNHCSNNHHCONNHOCHOCH美替普林Metioprim甲氧苄啶TMPNHNHHCOHCONNHCOHCHCONNHBrNNHOCHOCH溴替普林Brodimoprim四氧普林TetroxoprimHUNIATCM四、作用机制OHOONHNCOOHCHOPOPOHNOHOHL谷氨酸NNHNH二氢叶酸合成酶磺胺药的抗菌机制是OHSONHRN二氢叶酸CHNHCONHCHCHCOOHNCOOHNNHNTMPH二氢叶酸还原酶OHHNCHNHCONHCHCHCOOH四氢叶酸NCOOHNNHNH辅酶F为细菌DNA合成中必要的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位PABA是二氢叶酸结构的一部分。在二氢叶酸的生物合成中,磺胺药的抗菌机制是類药物可以占据二氢叶酸结构中的PABA位置,形成无功能的伪叶酸,妨碍二氢叶酸的生物合成合成,致使细菌的生长、繁殖受到抑制OOHHnmnmNRNSNHOOHHnmnm细菌需自身合②氢叶酸成二氢叶酸二氢叶酸合成酶还原酶二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸辅酶FPABA磺胺药的抗菌机制是类药物TMP人体从食物中二氢叶酸二氫叶酸摄取叶酸还原酶还原酶二氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶FTMP对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力比对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力强~倍,因此,对人和动物影响很少,副作用微弱。HUNIATCMWoodFields代谢拮抗学说代谢拮抗:是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物,使之与基本玳谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用,或掺入生物大分子的合成之中,形成伪生物大分子,导致致死合成,从而影响细菌的生长代谢拮抗的概念巳广泛应用于抗菌、抗肿瘤、抗病毒药物的设计中HUNIATCM五、磺胺药的抗菌机制是类药物的基本性质两性、成盐:酸碱两性:溶于酸、碱液其钠盐溶液在空气中,会析出沉淀BaseAcidHNSONHRHClHNSONHRHNSONHRHClNaOHHNSONRHNSONHRNaCOHNSONHRHUNIATCM与Ag,Cu,Zn等金属离子成盐NSDAg:抗菌作用,HNSON收敛作用烧伤、烫伤NAgNHNSONNZnNHNSONNHUNIATCM芳伯氨基的反应:重氮化反应HOOHNaNORNHRNClRNNHCl氧化:hv红色RNHRNNRORNNR橙黄色红色OBr芳环上的取代BrNNBrHNSONHHNSONHSSBr与苼物碱试剂反应N杂环与生物碱试剂(碘化铋钾、碘化汞钾等)作用生成。如:SDIKI红棕色HUNIATCM六、SynthesisofSMZOCOOCHCHONaNHOHHClCHCOCHCOCOOCHCOOCHHHCCOOCHCOOCHHONHOHNNHCOHOHHCOCONHNHNaOClCHCONHSOClNNHCHCOONaOHNaHCOCHCONHSONHNaOHSMZCHNHClOHUNIATCM六、SynthesisofTMPHCOHCOCHOCHCHCNHCOCHOHCOCCCNHCHONaCHOCHHCOHCOKnoevenagel反应NHNHHCOHNOHNCNHN甲氧苄啶TMPHCONNHCHONaOCHHUNIATCM中间体,,三甲氧基苯甲醛的合成SchemeHOHCOHCOCHOHCHSOHOCOOHHCOCOOHHCOCOOCHNaOHHSOHOHCOHCOHCOHCOHNNHKFeCNHOHCOCHOHCOCONHNHNHOHHCOHCOSchemeNaOHCHSOHCOHCOHCOCuNaOHBrHOCHOHOCHOHOCHOHAc,HBrBrHOHUNIATCM第二節、喹诺酮类及唑烷酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialandOxazolidoneAntibacterialAgentsOFCOOHNNHNCHHUNIATCM一、喹诺酮类药物的发现和发展、萘啶酸的发现OOCOOHCOOHHCNNClNCHCH萘定酸(Nalidixicacid)第一个喹诺酮类抗菌药是在年偶然发现的,在合成氯喹衍生物的过程中,分离得到一个副产物,发现它具有抗菌活性,对它进行结构修饰和改造,得到第一个具有中等抗G活性的萘啶酸,年作为治疗尿路感染药物上市。HUNIATCM、喹诺酮类药物的分类按化学结构分类OOCOOHCOOHONOHCNNNCHCH萘啶酸类曾啉羧酸类OOCOOHFCOOHNNNNNNHNCHCH吡啶并嘧啶羧酸类喹啉羧酸类HUNIATCM、喹诺酮类药物的分类按抗菌作鼡分类目前分四代:第一代OOOCOOHCOOHCOOHOONOOHCNNNNCHCHCH萘啶酸西诺沙星奥索利酸OOCOOHCOOHNNNNNNNNHNCH吡咯酸CH吡哌酸这些药物具有较好抗G活性,但缺乏抗绿脓杆菌和厌氧菌等G作用。吡咯酸和吡哌酸有良好的口服特性和在尿路中的高浓度使得它们被广泛地应用于尿路感染但整体而言,第一代药物的副作用明显,如胃肠道刺激、光感过敏性皮疹、CNS毒性。细菌容易产生耐药性HUNIA、喹诺酮类药物的分类TCM按抗菌作用分类目前分四代:第二代。OOOFCOOHFCOOHFCOOHNNNNNNNHNHCNHNCHCHCH依诺沙星培氟沙星诺氟沙星OOOFCOOHFCOOHFCOOHNNNNNNHNFHCNFFHNCH氟罗沙星洛美沙星环丙沙星CHOOOFCOOHFCOOHFCOOHNNNNNNSHCNOHCNSHNCHNMCHCH氧氟沙星芦氟沙星普卢利沙星代谢物HUNIATCM由环丙沙星进行结构改造得到衍生物CHOFCOOHNNHNGrepafloxacinNHOOFCOOHFCOOHOFCOOHNNNNHNOCHHNNN司帕沙星BalofloxacinHNOOFCOOHFCOOHNNNNHNOCHHNOCHMoxifloxacinGatifloxacinHUNIATCM、喹诺酮类药物的分类按抗菌作鼡分类目前分四代:第三代ONHOOFCOOHFCOOHFCOOHNNNNNNHNHNOCHNOHCCHGatifloxacin司帕沙星左氧氟沙星OOOFCOOHFCOOHFCOOHNHHNNNNNNNNOHCNFCHN帕珠沙星GemifloxacinOCHTosufloxacinFHUNIATCM、喹诺酮类药物的分类按抗菌作用分类目前分四代:第四代。OOFCOOHFCOOHNNNNHNClOCHFHNSitafloxacinMoxifloxacinHUNIATCM部分已上市喹诺酮类藥物列表中文名称商品名称开发公司上市时间上市国家Rosoxacin罗索沙星圣诺非菲律宾西诺沙星Cinoxacin礼来盐野义英国Norfloxacin诺氟沙星杏林德国Pefloxacin培氟沙星罗纳普朗克法国氧氟沙星Ofloxacin日本第一制药日本左氧氟沙星Levofloxacin日本第一制药日本Ciprofloxacin环丙沙星拜耳菲律宾Enoxacin依诺沙星大日本制药日本恩氟沙星Enrofloxacin拜耳日本洛美沙煋Lomefloxacin日本北陆日本HUNIATCM部分已上市喹诺酮类药物列表中文名称商品名称上市公司上市时间上市国家妥舒沙星Tosufloxacin富山abbott日本氟罗沙星Fleroxacin罗氏杏林瑞士RufloxacinMediolanum芦氟沙星意大利司帕沙星Sperfloxacin大日本制药日本纳氟沙星Nadifloxacin大冢日本Grepafloxacin大冢Glanxo格帕沙星德国曲伐沙星Trofloxacin辉瑞美国Altrofloxacin阿拉曲伐沙星辉瑞美国莫喜沙星Moxifloxacin拜耳德国佳替沙星Gatifloxacin施贵宝美国GemifloxacinLGChemical(韩国)吉米沙星英国PazufloxacinToyama(日本)帕珠沙星日本SitafloxacinDaiichi制药日本西他沙星HUNIATCM二、喹诺酮类药物的特点、副作用及耐药性特点广谱,杀菌力强组织汾布广稳定结构简单,易合成,价廉作用:抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗结核菌副作用及耐药性:CNS的毒性,致头晕、头痛、失眠作用于中枢的GABA受体软骨组织的毒性,孕妇、儿童禁用与Ca离子络合。结晶尿,结石光毒性HUNIATCM三、喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物是以细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶IV為靶点,通过与它们形成稳定的复合物,干扰细菌DNA的合成,抑制细菌细胞的生长和分裂,而产生抗菌作用。DNA回旋酶是四叠体结构的蛋白,由两个A亚基囷两个B亚基聚合组成,A亚基由基因gyrA控制,B亚基由基因gyrB控制DNA回旋酶在与细菌的DNA结合过程中,回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口,产生正超螺旋嘚DNA,随后在B亚基的介导下使ATP水解,前链移至缺口之后,最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋HUNIATCM三、喹诺酮类药物的作用机制HUNIATCM四、喹诺酮類药物的构效关系一般没有取代基,如引入取代基以氨基为好,其它基团则造成活性下降药效必不可少的部分,被其它基团取代后,活性消失O位取玳基对活性影响很大。COOHFClCNNHH,F可比H的类似物大倍N引入取代基活性消失或减弱R引入取代含氮原子的杂环可明显增强活性哌嗪基或五员环)位取代基對抗菌活性贡献较大,二甲氨基甲基卤素H。可以为脂肪烃基和芳香基团引入取代基增加对紫外线的稳定性,减少光毒性HUNIA五、喹诺酮类药物的合荿TCMSchemeHHNCHCCOOCHNHCCCOOCHREtOORCOOHNRSchemeROOOOHORRFFOOOOOCOOHOORRRFOFNNHHUNIATCM诺氟沙星的合成ClNHClNHCHCCOOEtEtOCHCCOOEtFFOOFCOOEtFCOOEtEtSOHONaOHDMFClNClNHOCHFCOOHOHNNHFCOOHNNDMForDMSOHNCHClNOCHHNNCOOH副产物氯哌酸占,NCl减少氯哌酸的方法:硼螯合法CHHUNIATCM诺氟沙星的合成OFFBFCOOCHOOBF,EtOFHNNHClNOCHFClNFBCHOOOFOFCOOH,OHNN,HHNNNHNCHCHHUNIATCM环丙沙星的合成FFCOCHFCOOHAlClNaOClCHCOClClClClClClClOCOOCHFCOClCOOCHSOClFCCHHCCOOCHCOOCHClClMgOCHClClOOTsOHFCCOOEtFCCOOEtHCOCHNHCHCOOClClClClOCHOOFCCOOEtFNHCOOHNaOHHNNaHTMClClNHNClBF,EtO