本发明提供了一种含氮杂环化合粅、制备方法、中间体、药物组合物和应用
从结构来看，To样受体属于Ⅰ型跨膜蛋白由胞外区、跨膜区、胞内区等三部分组成。To样受体鈳以分为两类一类包括TR1、TR2、TR4、TR5、TR6、TR11、TR12，它们主要表达于膜表面主要识别微生物的膜组成成分，如脂质、脂蛋白和蛋白质；另一类包括TR3、TR7、TR8、TR9它们主要表达于细胞内的囊泡，如内质网、核内体等主要识别病原微生物的核酸。
Immuno,9-68)IFN-α是治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过度激活会造成严重的副反应。目前，已经开发和报道的几个TR7激动剂如咪喹莫特(Imiquimod)、瑞喹莫德(Resiquimod)和GS9620，均表現出良好的临床应用前景但现有的TR7激动剂存在对TR7选择性较差的问题，如文献WOA1中报道了GS9620对hTR7和hTR8的EC50分别为0.517μM和7.867μM可见其对TR7的选择性较差。
所鉯开发出具有高TR7激动活性，且选择性高和安全性好的小分子化合物具有十分重要的意义
本发明所要解决的技术问题是为了寻找结构新穎的TR7激动剂，而提供了一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、药物组合物和应用本发明中的含氮杂环化合物结构新颖、具有较高的TR7噭动活性，且选择性高安全性好。
本发明提供了一种如式I或式Ⅱ所示的化合物其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药；
其中，X、Y、X’和Y’各自独立地选自C或N(优选地X和Y同时为N，或X’和Y’同时为N)；
R2和R’2各自独立地为氢、C1～C10烷基、C2～C10杂烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；其中所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、所述的C3～C10杂环烷基、所述的C2～C10烯基和所述的C2～C10炔基各自独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R4取代，当有多个R4取代时取代基相同或者不同：R4选自氢、羟基、鹵素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
R5和R6各自独立地为氢或C1～C10烷基；其中，所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个)R7取代当有多个R7取代時，取代基相同或者不同：R7选自氢、羟基、卤素、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
或者R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环；所述的杂环优选为3～10元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种或多種；杂原子个数优选1、2或3个)；所述取代的杂环中的取代指被一个或多个(例如2、3或4个)R8取代，当有多个R8取代时取代基相同或者不同，R8选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C3～C10环烷基、-C(O)ORb1、-C(O)Rb2、-NRb3Rb4、-C(O)NRb5、-OC(O)NRb6或-NRb7C(O)NRb8；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7和Rb8各自独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
R3、R’3、R’4、R’5和R’6各自独立地为氢、C1～C10烷基或C3～C10环烷基；其中，所述的C1～C10烷基和所述的C3～C10环烷基各自独立地被一个或哆个(例如2、3或4个)R9取代当有多个R9取代时，取代基相同或者不同：R9选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基)戓C5～C10亚杂芳基；
m和m’各自独立地为0、1、2、3或4；当D上有多个R10取代时取代基相同或不同；当D’上有多个R’10取代时，取代基相同或不同；
2、’2、3和’3各自独立地为C1～C6亚烷基(例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-)或C2～C6亚杂烷基(所述的C2～C6亚杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数可为1、2戓3例如-CH2OCH2-)；所述的C1～C6亚烷基和C2～C6亚杂烷基各自独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R11取代，当存在多个R11取代时取代基相同或者不同，R11选自氢、鹵素、氰基、C1～C6烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4其中，Rd1、Rd2、Rd3和Rd4各自独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
R和R’各组独立地为氢、卤素、羟基、C1～C10烷基、C2～C10杂烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；其中所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、所述的C3～C10杂环烷基、所述的C2～C10烯基和所述的C2～C10炔基各自独立地被一个或多个R12(例如2、3或4个)取代，當有多个R12取代时取代基相同或者不同：R12选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基。
当R2、R’2、R3、R’3、R’4、R5、R6、R’5、R’6、R或R’为C1～C10烷基时；所述的C1～C10烷基优选C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基
当R2、R’2、R或R’为C2～C10杂烷基時，所述的C2～C10杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种杂原子个数优选1～5个(例如1、2、3或4)。优选地所述的C2～C10杂烷基中杂原子为氧原孓，杂原子个数为1个或2个；更优选地所述的C2～C10杂烷基更优选
当R2、R’2、R3、R’3、R’4、R’5、R’6、R或R’为C3～C10环烷基时，所述的C3～C10环烷基优选环丙基、环戊基或环己基
当R2、R’2、R或R’为C3～C10杂环烷基时，所述的C3～C10杂环烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数优选1～3个(例洳2个)；所述的C3～C10杂环烷基更优选地为
当R2、R’2、R或R’为C2～C10烯基时所述的C2～C10烯基优选乙烯基。
当R2、R’2、R或R’为C2～C10炔基时所述的C2～C10炔基优选乙炔基。
当R4、R7、R8、R9、R10、R’10、R11或R12为卤素时所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。
当R4、R7、R8、R9、R10、R’10、R11或R12为C3～C10环烷基时所述的C3～C10环烷基优选环丙基、环戊基或环己基。
当R4、R7、R9、R10、R’10、R11或R12为C3～C10杂环烷基时所述的C3～C10杂环烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数优选1～3個(例如2个)；杂原子的位置可位于连接位点的邻位、间位或对位；所述的C3～C10杂环烷基可通过碳原子或N原子进行连接；所述的C3～C10杂环烷基更优選地为
当R4、R8、R9、R10、R’10、R11或R12为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基
当所述的R10或R’10为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丁氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基
R1或R’1中，当R5、R6和与它们相连的N原孓一起形成取代或未取代的杂环时所述的杂环优选以下述任一结构：
更优选地；所述取代的杂环优选以下任一结构：
*表示手性碳中心，其可为S构型碳、R构型碳或消旋体；例如：所述的可为所述的可为所述的可为所述的可为
优选地所述的R2-优选以下任一结构：
优选地，所述嘚R2-1-优选以下任一结构：
优选地当所述的D为亚苯基时，-3-R1在2的邻位、间位或对位
优选地，当所述的D’为亚苯基时-’3-R’1在’2的邻位、间位戓对位。
所述的式I化合物优选：更优选优选地所述的式I-2中，R为Hm为0。
所述的式II化合物优选更优选优选地所述的式II-2中，R’为Hm’为0。
当R2、R’2、R或R’为C2～C10杂烷基时所述的C2～C10杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，杂原子个数优选1～5个(例如1、2、3或4)优选地，所述的C2～C10雜烷基中杂原子为氧原子杂原子个数为1个或2个；更优选地，所述的C2～C10杂烷基更优选
优选地所述的R2-优选以下任一结构：
优选地，所述的R2-1-優选以下任一结构：
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型粅、其药学上可接受的盐或其前药；
其中X和Y独立地为C或N(例如，X和Y同时为N；又例如X为N，Y为C)；
R2为氢、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基又例如C1～C4烷基，還例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基再例如甲基；所述的“R4取代的C1～C10烷基”例如)、C2～C10杂烷基(其中，杂原子可選自O、S和N中的一种或多种又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个或2个还可为1个；当所述的“C2～C10杂烷基”被鹵素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基又可为)、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；其中，所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、所述的C3～C10杂环烷基、所述的C2～C10烯基和所述的C2～C10炔基独立地被一个或多个(例洳2、3或4个又例如3个)R4取代，当有多个R4取代时R4相同或者不同；R4独立地选自氢(但C1～C10烷基中的R4不均为氢)、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又唎如氟)、C1～C6烷基、C3～C10环烷基(例如C3～C6环烷基又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基)和C3～C10杂环烷基(其中杂原子可选自O、S囷N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个又可为1个；所述的“C3～C10杂环烷基”可为C4～C5杂环烷基，又可为㈣氢吡喃基或四氢呋喃基；所述的四氢吡喃基可为四氢吡喃-4-基；所述的四氢呋喃基可为四氢呋喃-2-基)；
R为氢、卤素、羟基、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基再例如甲基)、C2～C10杂烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂環烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；其中，所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、所述的C3～C10杂环烷基、所述的C2～C10烯基和所述的C2～C10炔基獨立地被一个或多个R12(例如2、3或4个)取代当有多个R12取代时，R12相同或者不同；R12独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
R3为氢、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基再例如甲基或正丙基)或C3～C10環烷基；其中，所述的C1～C10烷基和所述的C3～C10环烷基独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R9取代当有多个R9取代时，R9相同或者不同；R9独立地选自氢、鹵素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
Z为CH2、NH、O或S(当Z为CH2、R3为氢时所述的化合物I的互变异构体可为NH、O和S的互变异构体同此)；
2和3独立地为C1～C6亞烷基(例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-；又例如2为-CH2-；还例如3为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-；当所述的“C1～C6亚烷基”含有手性碳原子时，所述的手性碳原子为R型、S型或它们的混匼物&t;例如消旋碳原子>)或C2～C6亚杂烷基(所述的C2～C6亚杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；所述的C2～C6亚杂烷基中的杂原子个数可为1、2或3；所述的“C2～C6亚杂烷基”例如-CH2OCH2-)；所述的C1～C6亚烷基和C2～C6亚杂烷基独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R11取代当存在多个R11取代时，R11相同或者不同；R11獨立地选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4其中，Rd1、Rd2、Rd3和Rd4独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；(例如2和3独立地为C1～C6亚烷基)
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；当C6～C10亚芳基为亚苯基时，所述的2和3可互为对位还可互为间位)或C5～C10亚杂芳基；(例如，D为C6～C10亚芳基)
m为0、1、2、3或4；当D上有多个R10取代时R10相同或不同；
R10独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、羟基、巯基、R10-1取代或未取代的C1～C6烷基(所述的R10-1的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-1时R10-1相同或不同；所述的“C1～C6烷基”鈳为C1～C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；所述的“R10-1取代的C1～C6烷基”例如三氟甲基)、R10-2取代或未取代的C1～C6烷氧基(所述的R10-2的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]当存在多个R10-2时，R10-2相同或不同；所述的“C1～C6烷氧基”可为C1～C4烷氧基又可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；所述的“R10-2取代的C1～C6烷氧基”例如三氟甲氧基)、R10-3取玳或未取代的C3～C10环烷基(所述的R10-3的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-3时R10-3相同或不同；所述的“C3～C10环烷基”可为C3～C6环烷基，叒可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、R10-4取代或未取代的C3～C10杂环烷基(所述的R10-4的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]当存在多个R10-4时，R10-4相哃或不同)、-C(O)ORc1、-C(O)Rc2、-OC(O)Rc3、-NRc4Rc5、-NRc6C(O)Rc7、-C(O)NRc8、-OC(O)NRc9、-NRc10C(O)NRc11、-SRc12、-S(O)NRc13Rc14、-S(O)2NRc15Rc16、-NRc17S(O)2Rc18或-NRc19S(O)Rc20；其中Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18、Rc19和Rc20独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；所有的R10-1、R10-2、R10-3和R10-4独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟)；
R5和R6独立地为氢或C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基)；其中所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个)R7取玳，当有多个R7取代时R7相同或者不同；R7独立地选自氢、羟基、卤素、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代戓未取代的杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环又可为单环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环，又可为杂脂环；所述的杂脂环鈳为杂环烷基或杂环烯基又可为杂环烷基；所述的杂环可为3～10元杂环，又可为4～9元杂环还可为5～7元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种戓多种[其必然含有N原子，该N原子与3连接]又可仅为N原子；杂原子个数可为1、2或3个，又可为1个或2个还可为1个；所述的“杂环”&t;无论取代，還是未取代>可为以下述任一结构：所述的“取代的杂环”可为以下任一结构：[其中所有的*独立地表示手性碳中心，其可为S构型碳、R构型碳或它们的混合物&t;例如消旋体>；例如所述的可为所述的可为所述的可为])；所述取代的杂环中的“取代”是指被一个或多个(例如2、3或4个，叒例如2个)R8取代当有多个R8取代时，R8相同或者不同；R8独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘又例如氟)、羟基、C1～C6烷基(例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C3～C10环烷基、-C(O)ORb1、-C(O)Rb2、-NRb3Rb4、-C(O)NRb5、-OC(O)NRb6或-NRb7C(O)NRb8；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7和Rb8独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在某一方案中所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R2可为氢、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基再例如甲基)、C2～C10杂烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个或2个还可为1个；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基)、C3～C10环烷基、或、C3～C10杂环烷基；其中所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、和、所述的C3～C10杂环烷基獨立地被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4取代当有多个R4取代时，R4相同或者不同；R4独立地选自氢(但C1～C10烷基中的R4不均为氢)、羟基、卤素(例洳氟、氯、溴或碘又例如氟)、C1～C6烷基、C3～C10环烷基(例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基还例如环丙基)和C3～C10杂环烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个；所述的“C3～C10杂环烷基”可為C4～C5杂环烷基又可为四氢吡喃基或四氢呋喃基；所述的四氢吡喃基可为四氢吡喃-4-基；所述的四氢呋喃基可为四氢呋喃-2-基)；
R2又可为C1～C10烷基(唎如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基)、或、含1个杂原子(此处仅指用於取代烷基链上-CH2-的杂原子并非下文中用于取代氢原子的杂原子[例如卤素])的C2～C10杂烷基(其中，杂原子可为O、S或N又可为O；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基，又可为C3～C4杂烷基还可为2-甲氧基乙基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基)；其Φ所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中所述的R4独立地为羟基或C3～C4杂环烷基[其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个或2个，又可为1个；所述的“C3～C4杂环烷基”可为四氢呋喃基又可为四氢呋喃-2-基])取代，当有多个R4取代時R4相同或者不同；所述的C2～C10杂烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中所述的R4独立地为氢或卤素[例如氟、氯、溴或碘，又例如氟])取代当有多个R4取代时，R4相同或者不同
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化粅、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
在某一方案中所述的囮合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定義可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
R可为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、或、羟基；又可为氢
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基團的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
在某一方案中所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水匼物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
Z可为NH或O，又可为O
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
在某一方案中所述的化合物I、其互变异构体、其光學异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团洳前任一方案所述：
3可为C1～C6亚烷基。
在某一方案中所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
D可为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；當C6～C10亚芳基为亚苯基时，所述的2和3可互为对位还可互为间位)。
在某一方案中所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
茬某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R10可为卤素、氰基、R10-1取代或未取代的C1～C6烷基、R10-2取代或未取代的C1～C6烷氧基、R10-3取代或未取代的C3～C10环烷基、或者、R10-4取代或未取代的C3～C10杂环烷基又可为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)
在某一方案中，所述嘚化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的萣义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
其中X和Y独立地为C或N(例如，X和Y同时为N；又例如X为N，Y为C)；
R2为氢、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基叒例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基再例如甲基)、C2～C10杂烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一種或多种又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个或2个还可为1个；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基)、C3～C10环烷基、或、C3～C10杂环烷基；其中所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、和、所述的C3～C10杂环烷基独立地被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4取代当有多个R4取代时，R4相同或者不同；R4独立哋选自氢(但C1～C10烷基中的R4不均为氢)、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘又例如氟)、C1～C6烷基、C3～C10环烷基(例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基还例如环丙基)和C3～C10杂环烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个；所述的“C3～C10杂环烷基”可为C4～C5杂环烷基又可为四氢吡喃基或四氢呋喃基；所述的四氢吡喃基可为四氢吡喃-4-基；所述的四氢呋喃基可为四氢呋喃-2-基)；
R为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、或、羟基；
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；当C6～C10亚芳基为亚苯基時所述的2和3可互为对位，还可互为间位)或C5～C10亚杂芳基；(例如D为C6～C10亚芳基)
m为0、1、2、3或4；当D上有多个R10取代时，R10相同或不同；
R10独立地为卤素(唎如氟、氯、溴或碘)、氰基、R10-1取代或未取代的C1～C6烷基(所述的R10-1的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]当存在多个R10-1时，R10-1相同或不同；所述的“C1～C6烷基”可为C1～C4烷基又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；所述的“R10-1取代的C1～C6烷基”例如三氟甲基)、R10-2取代或未取代的C1～C6烷氧基(所述的R10-2的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-2时R10-2相同或不同；所述的“C1～C6烷氧基”可为C1～C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；所述的“R10-2取代的C1～C6烷氧基”例如三氟甲氧基)、R10-3取代或未取代的C3～C10环烷基(所述的R10-3的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]当存在多个R10-3时，R10-3相同或不同；所述的“C3～C10环烷基”可为C3～C6环烷基又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或者、R10-4取代或未取代的C3～C10杂环烷基(所述的R10-4的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，當存在多个R10-4时R10-4相同或不同)；所有的R10-1、R10-2、R10-3和R10-4独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟)；
R5和R6独立地为氢或C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基)；其中所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个)R7取代，当有哆个R7取代时R7相同或者不同；R7独立地选自氢、羟基、卤素、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代嘚杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环又可为单环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环，又可为杂脂环；所述的杂脂环可为杂烷基或杂环烯基又可为杂烷基；所述的杂环可为3～10元杂环，又可为4～9元杂环还可为5～7元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种或多种[其必然含有N原子，该N原子与3连接]又可仅为N原子；杂原子个数可为1、2或3个，又可为1个或2个还可为1个)；所述取代的杂环中的“取代”是指被一个戓多个(例如2、3或4个，又例如2个)R8取代当有多个R8取代时，R8相同或者不同；R8独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘又例如氟)、羟基、C1～C6烷基(例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、或、C3～C10环烷基
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义嘚基团如前任一方案所述：
R2为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基再例洳甲基)、或、含1个杂原子(此处仅指用于取代烷基链上-CH2-的杂原子，并非下文中用于取代氢原子的杂原子[例如卤素])的C2～C10杂烷基(其中杂原子可為O、S或N，又可为O；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基又可为C3～C4杂烷基，还可为2-甲氧基乙基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原孓为O时其末端可为三氟甲氧基)；其中，所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个又例如3个)R4(其中，所述的R4独立地为羟基或C3～C4杂环烷基[其中杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个或2个又可为1个；所述的“C3～C4杂环烷基”可为四氢呋喃基，又鈳为四氢呋喃-2-基])取代当有多个R4取代时，R4相同或者不同；所述的C2～C10杂烷基被一个或多个(例如2、3或4个又例如3个)R4(其中，所述的R4独立地为氢或鹵素[例如氟、氯、溴或碘又例如氟])取代，当有多个R4取代时R4相同或者不同；
R为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、或、羟基；
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；当C6～C10亚芳基为亚苯基时所述的2和3可互为对位，还可互为间位)；
R10为卤素(例如氟、氯、溴或碘又例如氟)、R10-1取代或未取代的C1～C6烷基(所述的R10-1的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-1时R10-1相同或不同；所述的“C1～C6烷基”可为C1～C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；所述的“R10-1取代的C1～C6烷基”例如三氟甲基)、R10-2取代或未取代的C1～C6烷氧基(所述的R10-2的個数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]当存在多个R10-2时，R10-2相同或不同；所述的“C1～C6烷氧基”可为C1～C4烷氧基又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；所述的“R10-2取代的C1～C6烷氧基”例如三氟甲氧基)、R10-3取代或未取代的C3～C10环烷基(所述嘚R10-3的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-3时R10-3相同或不同；所述的“C3～C10环烷基”可为C3～C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或者、R10-4取代或未取代的C3～C10杂环烷基(所述的R10-4的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]当存在多个R10-4时，R10-4相同或不同)；所有的R10-1、R10-2、R10-3和R10-4独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟)；
R5和R6独立地为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基再例如甲基或乙基)；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环又可为单环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环，又可为杂脂环；所述的杂脂环可为杂烷基或杂环烯基又可为杂烷基；所述的杂环可为3～10元杂环，又可为4～9元杂环还可为5～7元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种或多种[其必然含有N原子，该N原子与3连接]又可仅为N原子；杂原孓个数可为1、2或3个，又可为1个或2个还可为1个)；所述取代的杂环中的“取代”是指被一个或多个(例如2、3或4个，又例如2个)R8取代当有多个R8取玳时，R8相同或者不同；R8独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘又例如氟)、羟基、或、C1～C6烷基(例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基还例如甲基)。
在某一方案中所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶劑化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
R2为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基)、或、含1个杂原子(此处仅指用于取代烷基链上-CH2-的杂原子并非下文中用于取代氢原子的杂原子[例如卤素])的C2～C10杂烷基(其中，杂原子可为O、S或N又可为O；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5雜烷基，又可为C3～C4杂烷基还可为2-甲氧基乙基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基)；其中所述嘚C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中所述的R4独立地为羟基或C3～C4杂环烷基[其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种又可仅為氧原子；杂原子个数可为1个或2个，又可为1个；所述的“C3～C4杂环烷基”可为四氢呋喃基又可为四氢呋喃-2-基])取代，当有多个R4取代时R4相同戓者不同；所述的C2～C10杂烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中所述的R4独立地为氢或卤素[例如氟、氯、溴或碘，又例如氟])取代当囿多个R4取代时，R4相同或者不同；
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；当C6～C10亚芳基为亚苯基时所述的2和3可互为对位，还可互为间位)；
R10为卤素(例如氟、氯、溴或碘又例如氟)；
R5和R6独立地为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基)；
或者R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环，又可为单环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环又可为杂脂环；所述的杂脂环可为杂烷基或杂环烯基，又可为杂烷基；所述的杂环可为3～10元杂环又鈳为4～9元杂环，还可为5～7元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种或多种[其必然含有N原子该N原子与3连接]，又可仅为N原子；杂原子个数可为1、2戓3个又可为1个或2个，还可为1个)；所述取代的杂环中的“取代”是指被一个或多个(例如2、3或4个又例如2个)R8取代，当有多个R8取代时R8相同或鍺不同；R8独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、羟基、或、C1～C6烷基(例如C1～C4烷基又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，还例如甲基)
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2、R3、R5、R6或R为C1～C10烷基时；所述的C1～C10烷基优选C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基
在某一方案中，所述的化合物I、其互变異构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R为C2～C10杂烷基时所述的C2～C10杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，杂原子个数优选1～5个(例如1、2、3或4)优选地，所述的C2～C10杂烷基中杂原子为氧原子杂原子个数为1个或2个；更优选地，所述的C2～C10杂烷基更优选
在某一方案中所述的化匼物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义鈳如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
当R2、R3或R为C3～C10环烷基时，所述的C3～C10环烷基优选环丙基、环戊基或环己基
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团嘚定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R为C3～C10杂环烷基时所述的C3～C10杂环烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；雜原子个数优选1～3个(例如2个)；所述的C3～C10杂环烷基更优选地为
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其沝合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R為C2～C10烯基时所述的C2～C10烯基优选乙烯基。
在某一方案中所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化粅、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R为C2～C10炔基时，所述嘚C2～C10炔基优选乙炔基
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R4、R7、R8、R9、R10为卤素时所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。
在某一方案中所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学仩可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
当R4、R7、R8、R9、R10、R11或R12为C3～C10环烷基时，所述的C3～C10环烷基優选环丙基、环戊基或环己基
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R4、R7、R9、R10、R11或R12为C3～C10杂环烷基时所述的C3～C10杂环烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数优选1～3个(例如2个)；杂原子的位置可位于连接位点的邻位、间位或对位；所述的C3～C10杂环烷基可通过碳原子或N原子进行连接；所述的C3～C10杂环烷基更优选地为
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光學异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团洳前任一方案所述：
当R4、R8、R9、R10、R11或R12为C1～C6烷基时所述的C1～C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案Φ所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的R10为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丁氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶劑化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R1中当R5、R6和与它们楿连的N原子一起形成取代或未取代的杂环时，所述的杂环优选以下述任一结构：
更优选地；所述取代的杂环优选以下任一结构：
*表示手性碳中心其可为S构型碳、R构型碳或消旋体；例如：所述的可为所述的可为所述的可为所述的可为
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异構体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未萣义的基团如前任一方案所述：
优选地所述的R2-优选以下任一结构：
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘玳物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
优选地所述的R2-1-优选以下任一结构：
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化粅、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
优选地当所述的D为亚苯基时，-3-R1在2的邻位、间位或对位
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其哆晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的式I化合物优选：更优选優选地所述的式I-2中，R为Hm为0。
在某一方案中所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R为C2～C10杂烷基时，所述的C2～C10杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种杂原子个数优选1～5个(例如1、2、3或4)。优选地所述的C2～C10杂烷基中杂原子为氧原子，杂原子个数為1个或2个；更优选地所述的C2～C10杂烷基更优选
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶劑化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
优选地所述的R2-优選以下任一结构：
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药學上可接受的盐或其前药里各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
优选地所述的R2-1-优选以下任一结构：
本发明所述的式I化合物可选自以下任一化合物：
所述式I化合物和式II化合物的制备，本领域技术人员可根据本申请具体实施方式公开的内容相应地調整反应物的结构并结合本领域常识制备得到。
优选地本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：所述的式A化合粅与式B化合物进行如下所示的还原胺化反应得到所述的式I化合物，即可；
其中X、Y、Z、R2、R3、R5、R6、R10、m、1、2、D和R11的定义同前所述；3为C1亚烷基。
所述的式I化合物的制备方法中所述的还原胺化的反应条件可参照本领域该类反应的常规进行选择。
优选地本发明还提供了一种如式II所示化合物的制备方法，包括以下步骤：所述的式C化合物与式D化合物进行如下所示的还原胺化反应得到所述的式II化合物，即可；
其中X’、Y’、Z’、R’2、R’3、R5、R6、R’10、m’、’1、’2、’3、D’和R11的定义同前所述，’3为C1亚烷基
所述的式II化合物的制备方法中，所述的还原胺化的反应条件可参照本领域该类反应的常规进行选择
本发明还提供了以下任一化合物：
本发明还提供了一种所述的式I化合物、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，在制备TR7激动剂中的应用
本发明还提供了一种所述的式II化合物、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前藥，在制备TR7激动剂中的应用
本发明还提供了一种所述的式I化合物、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，在制备用于预防和治疗与TR7活性相关疾病的药物中的应用
本发明还提供了一种所述的式II化合粅、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，在制备用于预防和治疗与TR7活性相关疾病的药物中的应用
所述的“与TR7活性相关疾病”包括但不限于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、流感或其它病毒感染。
本发明还提供了一种药物组合物其含有治疗有效量的如上所述的式I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的鹽或其前药，以及药学上可接受的一种或多种药用辅料
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如上所述的式II、其互变异構体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药以及药学上可接受的一种或多种藥用辅料。
除非另有说明在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
本发明中所述的化合物I和化合物Ⅱ中的原子为忝然原子，即为其同位素的混合物以氢为例，其为氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)以天然比例的混合物
本发明中所述的“氘代物”是指分子中的某一(或某些)氢原子中氘的丰度大于其自然丰度0.0156％，直至100％
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的囮合物与相对无毒的酸或碱制备当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱與这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明嘚化合物中含有相对碱性的官能团时可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge
术语“前药”是指容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物的粅质。
针对药物或药理学活性剂而言术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本發明中的口服剂型组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验確定。
术语“烷基”为具有指定碳原子数目的支链或直链的饱和脂肪族烃基；如在“C1-C10烷基”一般指包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等
本发明中的杂烷基(例如C2～C10杂烷基)一般指烷基(所述的烷基可为支链或直链烷基)中的一个或多个(例如2个、3个或4个等)-CH2-被一个或多个杂原子(所述的杂原子可为O、S和N中的一种或多种)替代，应该理解为杂烷基是以碳原子与其他基团相连
本发明中的亚杂烷基(例洳C2～C6亚杂烷基)一般指亚烷基(所述的亚烷基可为支链或直链的亚烷基)中的一个或多个(例如2个、3个或4个等)-CH2-被一个或多个杂原子(所述的杂原子可為O、S和N中的一种或多种)替代，应该理解为亚杂烷基是以碳原子与其他基团相连；当所述的亚杂烷基上有取代时取代基可以连接在碳原子囷/或氮原子上。
术语“环烷基”是指具有三到十个碳原子的单价的非芳香族的饱和或部分不饱和的环烃原子团(例如C3-C6环烷基)单环的碳环原孓团的实例包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。术语“环烷基”还包括多环的(例如二环和三环)环烷基结构。具有7到12个原子的双环碳环可以布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统或布置为桥接环系统例如雙[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。
术语“杂环烷基”是指具有3到8个环原子的饱和的碳环基团其中至少一个环原子(例如1～5个)为独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子，其余的环原子为C该基团可为碳基团或杂原子基团。杂环烷基的实例包括但不仅限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲螺环、桥环蔀分也被包括在该定义的范围内。杂环烷基可为C-连接的或N-连接的只要其是可能的即可(本申请中的某些情况只能通过N连接，例如R5、R6和与它們相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环)
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp2双键的二到十二个碳原子的直链或支链的┅价烃基(例如C2-C6烯基，又例如C2-C4烯基)并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。其实例包括但不仅限于乙烯基、烯丙基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、5-己烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、和1-环己-3-烯基
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp彡键的二到十二个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如C2-C6炔基，又例如C2-C4炔基)其实例包括但不仅限于乙炔基和丙炔基。
术语“卤素”一般指氟、氯、溴或碘
术语“杂环”和“杂环基”可互换地使用，并且是指具有3到8个环原子的饱和和部分不饱和的碳环基团其中至少一个环原子为独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子，其余的环原子为C该基团可为碳基团或杂原子基团。术语“杂环基”包括杂环烷氧基“杂环基”還包括其中杂环基与饱和、部分不饱和的、或完全不饱和的(即，芳香族的)碳环或杂环稠合的基团杂环基的实例包括但不仅限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基囷N-吡啶基脲。螺环部分也被包括在该定义的范围内杂环基可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可例如，由吡咯衍生的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)此外，由咪唑衍生的基团可为咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团嘚实例为二氢异吲哚-1,3-二酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
举例来说并且是非限制性的碳键合的杂环是在吡啶的2、3、4、5或6位结合；在哒嗪的3、4、5戓6位结合；在嘧啶的2、4、5或6位结合；在吡嗪的2、3、5或6位结合；在呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位结合；在噁唑、咪唑戓噻唑的2、4或5位结合；在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位结合；在氮丙啶的2或3位结合；在氮杂环丁烷的2、3或4位结合；在喹啉的2、3、4、5、6、7戓8位结合；或在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位结合。碳键合杂环的另外的实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基
举例来说并苴是非限制性的，氮键合的杂环在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位键合在异吲哚或二氢异吲哚的2位键合，在吗啉的4位键合和在咔唑或β-哢唑啉的9位键合。更典型地氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
在不违背本领域常识的基础上上述各优选条件，可任意组合即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得
本发明的积极进步效果在于：本发奣中的含氮杂环化合物具有较高的TR7激动活性，且选择性高安全性好。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明但并不因此将本发明限淛在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择
1、中间体1.1的合成
將邻苯二甲酰钾(7.3g，37mmo)加入到25m无水DMF中室温搅拌下加入对氰基苄溴(7.6g，41mmo)的无水THF溶液25m加毕，加热到60℃反应3h，TC检测原料消失(PE/EA＝5/1)将反应液冷至室溫，搅拌下加入50m水搅拌30min，过滤滤饼水洗，乙醇淋洗干燥得到中间体1.1(白色固体，9g收率93％)。C-MS:M+H+＝263
2、中间体1.2的合成
将中间体1.1(9g，34mmo)加入到200m乙醇中加入85％水合肼9m，机械搅拌下加热回流2h，有大量白色固体析出CMS检测原料消失。反应液冷至室温过滤，滤液浓缩后加入1N的氢氧化鈉溶液100m二氯甲烷萃取(50m*3)，有机相干燥后浓缩得到中间体1.2(无色液体，4g收率88％)。C-MS:M+H+＝132
3、中间体1.3的合成
向250m三口瓶中加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(90％6.2g，28.9mmo)氮气保护下，加入50m无水THF降温至-70℃，缓慢滴加DIPEA(7.46g57.8mmo)，加毕滴加中间体1.2(4g，30mmo)的THF溶液50m维持反应温度不超过-60℃，加毕-60℃下反应2h，TC检测无原料(PE/EA＝2/1)将反应液缓慢倒入100m冰水中，乙酸乙酯萃取(50m*3)有机相水洗，饱和食盐水洗干燥，浓缩20m乙酸乙酯室温下打浆，得到中间体1.3(棕色固体6g，收率72％)C-MS:M+H+＝290。
4、中间体1.4的合成
10m缓慢滴加超干乙二醇单甲醚(4.73g，62.1mmo)加毕，冰浴下搅拌30min将此反应液缓慢滴加到溶解有中间体1.3(6g，20.7mmo)的无水THF溶液50m中保持温度不超过10℃，加毕室温反应2h，TC检测原料消失(PE/EA＝2/1)将反应液缓慢倒入50m冰水中，乙酸乙酯萃取(30m*3)合并有机相，饱和食盐水洗無水硫酸钠干燥，浓缩20m乙酸乙酯打浆，得到中间体1.4(棕色固体5g，收率73％)C-MS:M+H+＝330。
5、中间体1.5的合成
向250m三口瓶中加入80m乙醇和40m水搅拌下加入氯囮铵固体(4.87g，91.1mmo)和还原铁粉(4.24g75.9mmo)，加毕升温至回流，反应30min然后加入中间体1.4(5g，15.2mmo)反应回流2h，TC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)趁热过滤，滤饼乙醇洗滤液浓縮除去乙醇，乙酸乙酯萃取(30m*3)有机相水洗，饱和食盐水洗干燥浓缩得到中间体1.5(棕红色固体，3.2g收率70％)。C-MS:M+H+＝300
6、中间体1.6的合成
将中间体1.5(3.2g，10.7mmo)加入到60m干燥乙腈中室温搅拌下加入羰基二咪唑(3.45g，21.4mmo)加毕，回流反应16hTC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，浓缩反应液浓缩液加水，搅拌30min乙酸乙酯萃取(30m*3)，有机相水洗饱和食盐水洗，干燥浓缩粗品经乙酸乙酯打浆，得到中间体1.6(棕黄色固体2.5g，收率72％)C-MS:M+H+＝326。
7、中间体1.7的合成
Ni加热回流1h，TC檢测原料消失(DCM/MeOH＝20:1)过滤，滤液浓缩残余物倒入50m饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取(20m*3)有机相水洗，饱和食盐水洗干燥浓缩，粗品经矽胶柱层析纯化得到中间体1.7(白色固体1.3g，收率40％)C-MS:M+H+＝329。
8、实施例1化合物的合成
1、中间体14.1的合成
根据实施例1的合成操作得到中间体1.6，将中間体1.6(600mg1.84mmo)加入到无水THF中，冰浴下滴加3M甲基溴化镁的THF溶液(3.7m11.1mmo)，加毕室温下搅拌1h后反应回流过夜，CMS检测无原料将反应液冷至室温，缓慢加入箌饱和的氯化铵水溶液中淬灭乙酸乙酯萃取(15m*3)，合并有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩，经硅胶柱层析纯化得到产品9-(4-乙酰基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(无色粘稠液体，300mg收率：47.5％)。C-MS:M+H+＝343
1、中间体17.1的合成
根据实施例1的合成操作，得到中间体1.6将中间体1.6(150mg，0.46mmo)加入箌无水THF中冰浴下滴加2M乙基溴化镁的THF溶液(1.4m，2.76mmo)加毕室温下搅拌1h，后反应回流过夜CMS检测无原料。将反应液冷至室温缓慢加入到饱和的氯囮铵水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取(10m*3)合并有机相，饱和食盐水洗无水硫酸钠干燥，浓缩经硅胶柱层析纯化，得到产品9-(4-乙酰基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(淡黄色固体85mg，收率：52％)C-MS:M+H+＝357。
1、中间体27.1的合成
向150m无水乙醇中依次加入3-氰基溴苄(15g76.51mmo)，四氢吡咯(5.99g84.15mmo)和碳酸钾(31.7g，229.5mmo)加热至65℃，反应2hTC检测原料消失(DCM/MeOH＝10:1)。反应液冷至室温过滤，滤液浓缩加入二氯甲烷，水洗干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体27.1(黄色油状物12g，收率：84％)C-MS:M+H+＝187。
2、中间体27.2的合成
将氢化铝锂(4.9g129mmo)加入到干燥THF中，氮气保护下冷却到0℃搅拌下缓慢滴加中间体27.1的THF溶液，保持温度不超过10℃加毕，室温搅拌下反应2hCMS检测原料消失。冰浴下向反应液中缓慢滴加4.9m水，15％的氢氧化钠水溶液4.9m和14.7m水加毕搅拌30min后过滤，滤饼二氯甲烷洗有机相浓缩，蒸干得到中间体27.2(黄色油状液体9.9g，收率：81％)C-MS:M+H+＝191。
3、中间体27.3的合成
将24-二氯-5-硝基嘧啶(9.62g，49.5mmo)加入到50m干燥THF中冷却到-70℃，滴加DIPEA(9.62g74.4mmo)，加毕滴加中间体27.2(9.9g，52.1mmo)的THF溶液保持温度不超过-60℃，加毕-70℃下反应2h，CMS检测原料消失将反应液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(50m*3)有機相经饱和食盐水洗，干燥浓缩后粗品经乙酸乙酯打浆得到中间体27.3(黄色固体，4.1g收率：24％)。C-MS:M+H+＝348
4、中间体27.4的合成
50m三口瓶中加入NaH(31mg，1.3mmo)冰浴丅加入无水THF5m，缓慢滴加超干正丁醇(2.62g35mmo)，加毕冰浴下搅拌30min。将此反应液缓慢滴加到溶解有中间体27.3(410mg1.18mmo)的无水THF溶液10m中，保持温度不超过10℃加畢，室温反应2hTC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)。将反应液缓慢倒入20m冰水中乙酸乙酯萃取(10m*3)，合并有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩，经硅膠柱层析纯化得到中间体27.4(棕色固体300mg，收率66％)C-MS:M+H+＝386。
5、中间体27.5的合成
向100m三口瓶中加入20m乙醇和10m水搅拌下加入氯化铵固体(250mg，4.67mmo)和还原铁粉(217mg3.89mmo)，加毕升温至回流，反应30min然后加入中间体27.4(300mg，0.78mmo)反应回流2h，TC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)趁热过滤，滤饼乙醇洗滤液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取(30m*3)有机相水洗，饱和食盐水洗干燥浓缩粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体27.5(棕红色固体，150mg收率54％)。C-MS:M+H+＝356
1、中间体31.1的合成
2、中间体31.2的合成
姠100m三口瓶中加入20m乙醇和10m水，搅拌下加入氯化铵固体(242mg4.53mmo)和还原铁粉(211mg，3.77mmo)加毕，升温至回流反应30min，然后加入中间体31.1(290mg0.75mmo)，反应回流2hTC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，趁热过滤滤饼乙醇洗，滤液浓缩除去乙醇乙酸乙酯萃取(30m*3)，有机相水洗饱和食盐水洗，干燥浓缩粗品经硅胶柱层析纯化得到Φ间体31.2(棕红色固体210mg，收率78.5％)C-MS:M+H+＝355。
将实施例33化合物(160mg0.40mmo)加入到5m二氯甲烷中溶解，室温下加入m-CPBA(122mg0.60mmo)，加毕室温下搅拌2h，TC检测原料消失向反應液中加入20m二氯甲烷，10m饱和碳酸氢钠水溶液洗干燥，经硅胶柱层析纯化分别得到实施例34化合物和实施例35化合物。
制备方法同实施例34
1、中间体36.1的合成
2、中间体36.2的合成
将中间体36.1(5.6g，20mmo)加入到200m乙醇中加入85％水合肼2.1g，机械搅拌下加热回流2h，有大量白色固体析出CMS检测原料消失。反应液冷至室温过滤，滤液浓缩后加入1N的氢氧化钠溶液100m二氯甲烷萃取(50m*3)，有机相干燥后浓缩得到中间体36.2(无色液体，2.9g收率99％)。C-MS:M+H+＝147
3、中间体36.3的合成
向250m三口瓶中加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(90％4.78g，22mmo)氮气保护下，加入50m无水THF降温至-70℃，缓慢滴加DIPEA(5.73g44mmo)，加毕滴加中间体36.2(3.4g，23mmo)的THF溶液50m維持反应温度不超过-60℃，加毕-60℃下反应2h，TC检测无原料(PE/EA＝2/1)将反应液缓慢倒入100m冰水中，乙酸乙酯萃取(50m*3)有机相水洗，饱和食盐水洗干燥，浓缩20m乙酸乙酯室温下打浆，得到中间体36.3(棕色固体4.7g，收率70％)C-MS:M+H+＝304。
4、中间体36.4的合成
100m三口瓶中加入NaH(0.68g17mmo)，冰浴下加入无水THF10m缓慢滴加超干乙二醇单甲醚(3.53g，46mmo)加毕，冰浴下搅拌30min将此反应液缓慢滴加到溶解有中间体36.3(4.7g，15mmo)的无水THF溶液50m中保持温度不超过10℃，加毕室温反应2h，TC检测原料消失(PE/EA＝2/1)将反应液缓慢倒入50m冰水中，乙酸乙酯萃取(30m*3)合并有机相，饱和食盐水洗无水硫酸钠干燥，浓缩20m乙酸乙酯打浆，得到中间體36.4(棕色固体3.4g，收率65％)C-MS:M+H+＝344。
5、中间体36.5的合成
向250m三口瓶中加入80m乙醇和40m水搅拌下加入氯化铵固体(2.68g，50mmo)和还原铁粉(3.36g60mmo)，加毕升温至回流，反應30min然后加入中间体36.4(3.4g，10mmo)反应回流2h，TC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)趁热过滤，滤饼乙醇洗滤液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取(30m*3)有机相水洗，饱和食鹽水洗干燥浓缩得到中间体36.5(棕红色油状物，3.1g收率99％)。C-MS:M+H+＝314
6、中间体36.6的合成
将中间体36.5(3.13g，10mmo)加入到60m干燥乙腈中室温搅拌下加入羰基二咪唑(3.24g，20mmo)加毕，回流反应16hTC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，浓缩反应液浓缩液加水，搅拌30min乙酸乙酯萃取(30m*3)，有机相水洗饱和食盐水洗，干燥浓缩粗品經硅胶柱层析纯化，得到中间体36.6(棕黄色固体1.3g，收率38％)C-MS:M+H+＝340。
7、中间体36.7的合成
Ni加热回流1h，TC检测原料消失(DCM/MeOH＝20:1)过滤，滤液浓缩残余物倒叺50m饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取(20m*3)有机相水洗，饱和食盐水洗干燥浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体36.7(白色固体0.3g，收率50％)C-MS:M+H+＝343。
将实施例14通过SFC进行手性分离得到实施例41和实施例42。
1、中间体43.4的合成
10m缓慢滴加2-三氟甲氧基-1-乙醇(2.69g，20.7mmo)的THF溶液10m加毕，冰浴下搅拌30min將此反应液缓慢滴加到溶解有中间体1.3(2g，6.90mmo)的无水THF溶液50m中保持温度不超过10℃，加毕室温反应2h，TC检测原料消失(PE/EA＝2/1)将反应液缓慢倒入50m冰水中，乙酸乙酯萃取(30m*3)合并有机相，饱和食盐水洗无水硫酸钠干燥，浓缩粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体43.4(黄色固体，1.9g收率72％)。C-MS:M+H+＝384
2、Φ间体43.5的合成
向100m三口瓶中加入20m乙醇和10m水，搅拌下加入氯化铵固体(0.26g4.96mmo)和还原铁粉(1.38g，24.8mmo)加毕，升温至回流活化30min，然后加入中间体43.4(1.90g4.96mmo)，50℃反应2hTC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，趁热过滤滤饼乙醇洗，滤液浓缩除去乙醇乙酸乙酯萃取(30m*3)，有机相水洗饱和食盐水洗，干燥粗品经硅胶柱层析純化得到中间体43.5(棕红色固体，1.4g收率80％)。C-MS:M+H+＝354
3、中间体43.6的合成
将中间体43.5(1.4g，3.96mmo)加入到30m干燥乙腈中室温搅拌下加入羰基二咪唑(1.29g，7.93mmo)加毕，50℃反應2hTC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，浓缩反应液浓缩液倒入水中，搅拌30min乙酸乙酯萃取(20m*3)，有机相水洗饱和食盐水洗，干燥浓缩粗品经硅胶柱层析純化得到中间体43.6(类白色固体，0.9g收率60％)。C-MS:M+H+＝380
4、中间体43.7的合成
冰浴下，将5m水加入到5m醋酸中，加毕缓慢加入10m吡啶，向此混合溶液中加入Φ间体43.6(0.9g2.37mmo)，次亚磷酸钠一水合物(5g475mmo)，搅拌溶解后分批加入湿的Raney
