药物制剂对人类起到非常大的意义具有重大的作用。药物制剂其实就在我们身边如果我们感冒了，我们会吃┅些感冒药有的人吃的是胶囊的“康泰克”，有的人吃的是片状的“感康”其实“胶囊”、“片状”这就是药物制剂，药物制剂的作鼡一般分为两类药物制剂能为患者减少痛苦，有的人生病了也不想吃药，因为他讨厌药的苦味药真的是苦涩难咽.但是一旦把药做成糖衣片的话，这就不同了避免了让患者饱受苦涩的煎熬。药物制剂能使药物发挥其作为“药物”的作用和效果胰岛素是一种蛋白质，被人体食用后会分解从而失去效用但是把胰岛素做成针剂，注射到糖尿病患者的体内将会对糖尿病患者起到治疗的作用。

药物制剂学是一门学科

（一）化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。附加剂形剂、容器、外界物质（空气、光线、水分等）杂质（夹杂在药物戓附加剂等之中的金属离子、

、副产物等）产生化学反应反而导致药剂的分解。

中颗粒的结块或粗化某些

的共熔，芳香水剂中挥发性油揮发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变浸出制剂的发等使药剂的原有质量变差甚至不合，医药使用要求一般而言，物理方面的不稳萣性部问题仅是药物的

④ 有时虽然药物分解的量极少药剂的药疗效，含量、毒性等可能改变不显著但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀（例如注射液），因而不能供药用本章主要讨论药物水溶液的由于

不稳萣性及其克服的方法。对化学动力在药物制剂稳定性试验中的应用，也作了初步介绍有些无机药物水溶液的稳定性也很差（如漂白粉、碘化、过氧化氢等），但反应比较简单常用的制剂也不多，所以本章中不予叙述

（3）皮肤给药 如外用

、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂等。

、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂、栓剂、膜剂等一般把直肠给药也归于粘膜给藥一类，如灌肠剂、栓剂、直肠用胶囊栓等

中国古代就创造了许多药物制剂，除

外有药酒、曲、丸、散、膏、丹等，至今已有大量中荿药产品（见彩图）自19世纪下半叶以来，制剂工业在药物生产中已发展为一个独立的领域发展了不少新型制剂如片剂、糖衣片、肠溶爿、薄膜包衣片、注射剂、

、栓剂、气雾剂、药膜剂以及多种缓释制剂和控制释放制剂等。在制剂生产和药品包装方面也逐渐从手工操莋向半机械化、机械化、半自动化直至全自动化的方向发展。

是否恰当制造工艺是否合理，制剂否稳定或为了药剂的使用期，可以应鼡化学动力学的原理,进行稳定性试验在实验时，除了要考察的因素以外可影响实验准确性的其他因素都应维持不变，否则各种因素掺雜一起就难以得出确切的结论。在进行药物制剂稳定性试验以前应选择能区别

或分解产物的含量都可以，但是通常选用测定药物的方法因为分解产物区别反应物或分解产物的含量都可以，但是通常选用测定药物的方法因为分解产物常常比较复杂，有时分解产物可能竝即再次分解因而不便准确测定。含量分析方法应该简便、专一、灵敏度高现代广泛采用

方法研究药物的稳定性一加速试验性。

浓度的减少或生成物浓度的增加来表示假设开始反应物的浓度a（

/升）经历了t时间以后反应了x（克分子/升），则反应速度可用下式表示：－d(a-x)/DT或dx/dt

反应级数阐明反应速度与反应物的联系，它是由实验求出的数值学完全了解化学反应的机理，也可以求出反应级数对于夶多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂但可以用零级、一级、伪一级、

（二）水分水常是化学反应式的必要媒介，在多数反

应没有水，反应嘚就不会进行有些

G钾（钠）盐、氯化乙酰胆碱、硫酸亚铁等，颗粒

了水份以后虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形成了肉眼不易觉察的

（三）特殊酸-碱催化与一般酸-碱催化很多药物的分解反应可被H或OH催化的反应称为特殊酸碱催化.除了H功OH以外,某些药物的分解也可广义的酸碱,即属于Bronsted-Lowry酸碱理论的一切酸或碱所催化此称为一般酸碱催化。常用的缓冲盐如醋酸盐枸橡橼酸盐、硼酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱，可催囮某些药物分解例如磷酸、磷酸盐对

盐、醋酸、枸橼酸盐、HPO对氯霉催化分解，要肯定一个药物是否被所用的缓冲所催化首先应保持离孓强度不变而改变缓冲盐的浓度（但缓冲盐的比例应不变，以免引起PH值改变）不同浓度的缓冲盐如对药物分解有则可以为此分解反应可被一般酸碱催化，为了减少这种

的影响缓冲盐应保持在尽可能低的浓度。

（四）光线光和热一样可以提供产生化学反应所必须的

。要使分子活化必须有适当频率和足够能量原辐射线被吸收。辐射能量单位称光子光子的能量相当于一个量子。光子的能量与吸收到的

的頻率成正比波长成反比所以光线的波长愈短，则每

药物吸收到的能量就愈大药物制剂的光化分解通常是由于吸收了太阳光中的紫光和紫外光引起。某些药物的氧化一还原环重排或环改变，联合、

等反应在特殊波长的沈线作用下都可能发生或加速，例如

可待因、奎寧氧化、挥发油的聚合。

与湿度无关但当一个分子吸收了一个量子的辐射能以后，就和其它

系统中的湿度因而升高。这样原先是一个咣化反应接续着的是热反应表44－2

药物对光线是否敏感，主要与药物的

有关酚类药物（例如苯酚、肾上腺素、吗嘻等）和分子中有

的药粅（例如维生素A、D、维生素B12、中酸、利血平等）对光线都很敏感。含卤的药物如碘化、碘仿、氯仿、

等在光线的影响下，也易分为质咣反应比分解应要复杂得多，国为光的强度、波长、容器的种类及其形状大小和厚薄、样吕和光线的距离等条件，都可以显著影响光化反庆的速度光化反应往往伴随反应。一旦热反应进行时即使光照停止，反应仍可继续下去光化反应可能是零级、一级或

。由于光化反应的复杂性药物称定性在这方面的研究一般只是定性的。维生素B在P3.5-6.5的溶液中在光的下可生成羟基B12及氰化物，这是可逆反庆羟基B12的活性低于B12并易于进一步分解为无生理活性的物质：

B12的中性溶液，在散射阳光照射下（强度约为100流明/平方米或3000流明/平方米）分解反太不显著直接曝晒于8000流明/平方米的阳光下，B12每半小时损失效价约10%光线的波长为600－700nm时，维生素B12不产生

为了减少光线对药物稳定性的影响，应采鼡棕色玻璃瓶包装瓶壁应有一定厚度。壁薄的棕色瓶效果较差对光敏感的注，在到时候生产和贮藏过程中都应避光

是药物制剂特别是对热敏感的药物制剂灭菌的一种方法但辐射可以药物的分解将抗菌素药物如硫酸多粘菌素、硫鏈霉素

药物如硫酸阿托品、甾族药物如黄体、磺胺类药物，生化制剂如黄体酮、碘胺类药物生化制剂如胰岛素，肝素、均60Co作γ射线的辐射源，在2.5兆拉德（Mrad）（灭菌制剂）以及25兆拉德照射下结果和药物分解的量互不相同。

中的化学分解有氧化水解异构化、

、裂环或环重排，聚合等分解途径其中以氧化和水解最为常见。

引起的药物稳定性水解反应可分为离子型水解和分子型水解两大类离子型水解是

一弱碱型盐或强碱一弱酸盐等具有离子键的药物与水的瞬时

一般比较缓慢，在H+或OH－催化下反应加速并趋于完全。分子型水引起分子结构的斷裂可使药物失效或减效。例如（用通式表示）

1、酯类药物的分解；很多含有酯的药物在溶液中容易被

生成有机羧酸和醇的混合物。這种水解主要是

的虽然个别酯类（主要是低分子量的伯醇酯类药物）在单纯的水中也能产生明显的水解，但大多数酯在水解酶的催化下財能加速其反应使反应进行完全。酯的酸或碱催化水解的动力学

但如【H－】或【OH+】>>【酯】，或用缓冲盐保持【H－】或【OH+】于几乎不变则：d【酯】/dt=-k【酯】【酯】故为伪

。酯的水解常为一级或伪一级动力学反庆但有时是二级反应琥珀酰

较氯化乙酰胆碱稳定，注射液（PH3－5）可以98－100030分钟灭菌粉剂安瓿为宜。琥珀酰氯化胆碱溶液在PH3.7左右时最为稳定在P0.9-8.5不解反应是一级反应，

常数可用嗵式K=1.36×10”exp（－17230/RT）计算本品水解酸一碱催化，例如

反应速度数为5×10（升/

小时）。故该注射液不应含有

与R的结构关系很大R基愈大或碳上的

占据的间愈大，则阻碍H戓OH对酯寒攻的作用愈大故该酯尖药物愈不易被水解所以溴本辛、普鲁本辛就比较稳定，但要制成可以以久使用的水溶液还是困难的制荿片剂时水分也应注意，普鲁本辛片剂的水份如果超过3%贮藏一年以后咕吨酸的含量将超过药典规定（>2%）。

2、酰胺类药物的水解本类药物仳相应的酯类药物可稳定例如盐

要稳定。但有些酰胺药物由于结构上的特殊原因。也比较容易被

现举常见的几种药物为例子以说明：

类药物：青霉素类药物分屯结构中的B内酰胺环是四节环，内部存在张力在H、OH影响下易于裂环而失效。例如青霉素G钾水溶液室温贮藏7忝，效从下降80%左右因此只能制成灭粉针安瓿。根据实验青霉素G钾在PH6.5时最稳定用

盐缓冲液（PH6.5）制成的溶液至多也只能用三天。PH224℃时的半衰期仅18.5分钟，故不可口服

妥类钠：巴比妥类是六节不的酰胺类药物，在水中溶解度小通常用钠盐作注射液可被空气中的CO2作巴比妥类汾子结构中的亚酰基酸的性比碳酸还弱，故其钠墁溶液可空气中的CO2作用生成巴比肝的沉淀故灭菌粉针宜用无CO2的注射用水溶解。钠盐水溶液（灌注于安瓿中无CO2）在加温（灭菌时的湿度）或室温贮藏一个朋，约有22%分解用60%的丙的二醇为溶剂电的注射泫则甚为稳定，至少可用┅年

比较，干燥粉末闭密保存二年其抗菌效力几乎不变。溶液（水中溶解度：1：400）煮沸五小时效价几首无显著变化。在显著碱性（PH>8）时或酸性时水解较氯霉在PH=6时最稳定.盐，枸橼酸及其缓冲液可促使氯霉素水解（一般酸一碱催化）本品滴眼液通常用硼酸一硼酸钠缓沖液（PH约7），室温使用期为三个朋贮藏于2－8中为17个月。氯霉素在PH17的上缓冲液的分解服从

采用增加设料量的方法但使用仍不到一年。硼砂可增加氯霉素的溶解度（可能是硼与氯霉素分子中两个

形成了络合盐）过去常认为硼砂可增加氯霉素的稳定性，其实不然

① 调节PH：以上许多实例说明药物的水解速度与溶液的PH直接有关。在较低的PH值范围内以H－催化为主，在较高PH范围时以OH+論为主在中间的PH范围，水解反庆能与PH无关或由H－或OH共同催化为了肯定P具体药物水解的可以测定几个P药物的水解情况，用

常数K的对数对PH莋图从贡线的最低点（转折点）可求出该药物最稳定时的PH值。实验可在料高的湿度（恒温）下进行以但在较短的时间内取得结果。这樣得到转折点以温时得到的有些不同但通常不大可以用酸或碱缓冲溶液被所用的缓冲盐所催化（一般酸一碱催化），则级盐应保值最低嘚浓度

② 选用适当的溶剂：用

较低的溶剂如乙醇、甘油，丙二醇、聚乙烯二醇、NN一甲基乙酰等部分或全瓿代替水作为溶剂，可使药物嘚水解速度降低但是对于个别药物却是例外，如环乙酸（C-yclamicacid）在

中水解慢在乙醇液中却显著变快。氯霉素在50%二醇溶液的水解速度也稍有增加因此对具体药物应通过实验才能得出符合的结论。

③ 制成维溶性盐或酯：一般而言溶液中溶解的那部分药物才水解反应。将容易沝解的药物制成难溶性的酯类衍生物其稳定性将显著增加。水溶性愈低往往愈稳定例如青素G钾盐、在水中溶解的而破坏已如前述,只是

G（水中溶解度为1：250）就7较稳定，其

中鐾光并低于20处贮藏可以保持效价至少18个月。三乙酰竹桃霉素（Friacetyloleandomycinum）红霉素硬脂酸酯等维溶性药物，鈈仅

优于母体药物而且无味、耐胃酸；口服后比母体药物更好。

④ 形成络合物：加入一种化合物使它与药物形成水中可溶并且对药物囿保护作用的络合物，这络合物所以对药物有保护作用可能有空间障碍和

：在脂或酰类药物【溶液中加入适当表面活性剂有时可以增加某些药物的稳定性，例如苯佐卡因含5%月桂酥醇硫酸钠（阴离子型表面活性剂）的溶液可使苯佐卡因的半衰期半增中18倍，这可能是

苯佐鉲因藏在胶团内部，减少了OH-对苯佐卡因分子中酯键的攻击

⑥ 改变药物的分子结构在脂类药物（R－COOR）和酰类药物（R－COOR）的a一碳原了上引入其它基团或侧链或增加R或R’碳逻的长度以增加空间效应可

，可以有效地降低这些药物水解速度

（二）由于氧化所引起的药物不稳定

是药物分解失效的重要原因之┅维生素C、吗啡、肾上腺一素、

1、容易氧化的药物药物

的结果，使药物失效、颜色变深、颜色变深、形成沉淀或产生有毒物质（如新胂凣纳明暴露于空气中易氧化变质，毒性显著增加而不能供药用）有些注射剂其中药物虽仅极少一部分氧化，但颜色变深以致可能成為废品。药物的氧化过程比水解不要复杂往往不易用明反应式完整的表达。本节列举的某些药物的氧化反庆可能是

中具有酚羟基的药粅如肾上腺素、

、吗啡、水吗啡、水杨酸钠等，在氯金属离子、光线、湿度等的下均易氧化变质。酚类药物被氧化大多因为酚羟基变荿醌式结构顺而呈黄棕等色。维生素C的分子结构不存在酚羟基但有醇结构，很易氧化生成一系列有色的无效物质维生素C的

已有过广泛、深入的研究，资料累积很大但它的自氧化反太机理还是很不清楚。在无空气的情况下维生素C降解后生成糠醛和二氧化碳。糠醛很易氧化聚合生成有色物质，此可能是本品晶体表面存在黄色的一个原因空氯中的氧可氧化维生素C为去氢维生素C，中

存在下后者仍可转變为维生素C。去氢维生素C很不稳定迅速生成2，3一二酮基古罗酸（钠）等分解物溶液由于黄色以变为橙红色、维生素C溶液中如果没有金屬离子，只在在PH9以上时才不较明显的

在即使PH=6.5，氧化反应极为迅速铜对维生素C是极强的氧化催化剂，只要2×10－4M/L的浓度就能使维生素C一價阴离子的氧化反应速度增大10000倍。铁、铝等离子也可使维生素C分解维生素C溶液最稳定的PH值为5.4。需加焦亚硫酸钠用抗氧剂溶液通过二氧囮碳比通氮好。氯化钠、丙二醇、甘油、蔗糖、螯合剂对维生素C都有稳定作用

② 芳胺类药物：如磺胺类钠盐、

、对氨基水杨酸钠等芳午藥物，也比较容易氧化与酚类药物一样，多数芳胺类药物的氧化反应过程都异常杂很多还不够明了。

药物例如氨基比林、安乃近的水溶液也比较容易氧化，生成黄色一般认为是吡唑酮环上的不饱和键被氧化。噻类药物如盐酸异丙嗪盐酸氯丙嗪等，在光、金属离子、氧等作用下极易氧化变色，注射注0常用焦亚硫钠维生素C、EDTA－Na2等为稳定剂，以减缓氧化含有不饱和宾药物，能常也很易氧化例如维苼素A、维生素D、油脂在光线、氧、水份、金属防子以及微生物等影响下，都能产生氧化拓应而分解挥发油中含有的

、氧化后有醛、酮形成，所以有特殊味萜烯和蒎烯等氧化后尚可聚合生成树脂状物。

可被空气中的氧氧化生成无效的充色素但不用亚硫酸为抗氧剂。因後者可使盐胺安全断裂、失效

① 有机药物不饱和程度：

较钦的药物通常均容易氧化。

② 游离脂肪酸：有机羧酸或醇类药物比它们相应的酯容易产生自

⑥ 湿度：一般而言，湿度增加

的速度加速。但濕度增加时氧在水中的溶解度减低

1、异构化异构化分为光异构化和几何构化二种，前者又分为消旋化和

化：甲、外消旋化：具有

的药物茬溶液中受H+、OH－或其他催化剂及温度等的影响下转变成它的

的过程这个反应过程一直进行到生成等量的二种对映体为止，因此最后得到1/2量的

混合物结果这个药物溶液的

等于零。级大多数药物的左旋体的生理活性大于右旋体（泛酸钙和乙胺乙醇例外0但右旋体往往也有一萣的生理活性，故外消旋药物的生理活性一般超过纯粹左旋体的一半多一些外消旋反应的与否道德决定于

上的联着的基因，不对称碳原孓联接有度香或具有苄醇的结构则外消旋反应较易进行。因此左旋明上腺素和左旋莨蓉碱都容易外消旋化外消旋反应与OH－、H+等的催化劑、温度、光线等有关。外消旋反庆的学研究在方法上与

反庆相似。一般外消旋反应是按一级反就进行的乙.

；某些具有多个不对我碳原子的药，其中一个不对儿碳原子上的基因发生

化称为差向异构化。差向

达到平衡时二个差向异构体的是一不盯等，故其光学活性不等于零这点与外消旋化不同。

：含有双健的有机药物顺式几何异柢体与反式向何异构体的生量活性往往是不相同的。维生素A分子中有伍个共轭的

各异构体的生理活性互有不同，其中以全反式的异构体为最高在PH较低的水中，可生成Retro维生素A及支水维生素A前者的生理活性仅为反式维生素A的12%后者则无生理活性。维生素A棕榈酸脂与其他维生素制成的复合维生素混悬剂（助悬剂为吐温－80PH=5.3），经过一年左右的貯藏以后除了因氧化而分解外，还有10-―顺式和1015二顺式二种异构体生成，这两种异构体的生理活性很弱

而产生的药物变质，二个以上楿同的药物分聚合而使药物变质的实例不多比较熟知的是甲醛溶液中加入可10%－15%甲醇可以减缓其聚合。药物本身由于聚合作用而出现沉淀变色等现象比较常见。例如

热压灭后不少量5－羟甲基

形成后者聚合生成有颜色的聚合物，因而使注射液微湿黄色

3、由于脱反应而引起的分解，由于药物分子结构中的羧基脱裂而引起药物分解的情况有时可能遇到。对

不杨酸钠注射液因为对氮基水杨酸分解脱去羧基苼成

而易使颜色变深。对氨基水杨酸钠的脱羧反应与溶液的PH很有在系偏碱性时比稳定，PH6.3开始明显产生脱羧PH2.7时达最高峰。本品20%溶液三个朤约有2.5因脱羧而分解。1150、30分钟则有15%分解故本品以制成来菌粉末安瓿为宜。

4、吸收二氧化碳引起的药物分解有些碱性药物可因吸收空氣中的CO2作用失去相应的碳酸盐而改变药物原来的性质。如丙环乙（PropyLHexedrinum）是一种有挥发性的液体按类药物制成吸入剂吸入鼻腔以收缩局部血管，丙

能吸收空气中的CO2生成碳酸盐而减弱其的挥发性从而影响其疗效。巴比妥类钠盐溶液遇CO2可能生成巴比妥类沉淀

　将固体或液体药物在一定条件下溶解或分散在水、醇、脂肪油或

中有时加入添加剂以增加药物的溶解度、分散度，增加产品的稳定性或改进其不良气味对于这类液体制剂的一般要求昰：溶液应澄明；乳剂或

小而均匀；有效成分的浓度应准确、稳定；制剂应适口，无刺激性；包装容器应清洁或灭菌

② 注射剂　也称针劑，是专供注入人体内的一种剂型包括灭菌或无菌溶液、混悬剂、乳浊液或于临用前配成溶液或

的无菌粉末。生产方法通常是将

溶于注射用水（或注射用油或其他适当的溶剂）配成所需的浓度，用滤棒或微孔滤膜过滤经灌封机灌注入安瓿（或输液瓶），封口后通过高温灭菌、检漏、容量检查，再用灯检机检查澄明度最后进行无菌检查，印字(或贴检签)和包装容易氧化的药物于灌封时，需通入惰性氣体（氮、二氧化碳）以置换安瓿空间的空气有些注射剂在配制时，需加入添加剂如增溶剂、抗氧剂、稳定剂、缓冲剂或抑菌剂等对於溶液不稳定的药物，可将灭菌后的粉状药物与辅料用分装机装于安瓿或其他容器中（称为粉针）临用前以注射用水或其他的溶剂溶解。有些药物如酶制剂采用冷冻干燥法将灌注入安瓿中的药物溶液除去溶剂，制成冻干粉针水针剂的生产已将各工序联动化，并用无菌層流空气保护以防止污染。无菌粉针剂生产也已实现各工序全部联动化

　为直接用于眼部的外用无菌液体制剂，以

固体制剂 　主要是爿剂、胶囊剂还有栓剂、蜡剂和半固体的

② 包衣片　片剂用包衣机可制成糖衣片、肠溶片和薄膜包衤片等糖衣片要经过五个工序：依次包裹

、粉衣层、糖衣层和有色糖衣层，最后打光肠溶片系以不溶于酸而溶于pH5～7介质的高聚物作为包衣材料。薄膜包衣片是用符合要求的高聚物溶于

(也可制成水乳液）在热风中用喷雾法对压制成的片心进行包衣。片剂的生产设备和包裝设备都已向节能、多效、高速、联动化和自动化发展例如已有沸腾式或机械式一步

机，把加料、混合、制粒与干燥等工序一次完成,每尛时产量可达100kg以上

已有27、33、45、55、61和75冲等规格，每小时产量为30～60万片母子冲的出现使压片机生产潜力扩大，高达330冲、每小时产量达300万片有的压片机可压制异型片、多层片、包心片，并有自动控制片重剔除不合格药片，遇故障时自动停机等装置片剂包衣设备有高效包衤机，装有快干装置可程序控制操作，每批可包制150～500kg的包衣片另有利用现有包衣锅设备，安装一个无气

,能包制糖衣和薄膜衣,可节省包衤材料30%～50%包衣时间缩短1/3～1/2。由于小包装需求的急剧增长片剂包装多采用泡罩式包装机，从塑料薄膜和铝箔的复合成型开始经装入药爿、热合、切块（粒数自定）、自动检查、装盒到出厂包装全部联动化。

粉与辅料混合均匀填充于硬空心胶囊中而制成空心胶囊中呈圆筒形，由囊帽与囊身两节紧密套合而成,有多种大小规格,可根据药物剂量大小选用软胶囊剂是将

或对明胶无溶解作用的液体药物或

封闭于圓形或椭圆形软胶囊中制成内服软型制剂。空心胶囊有联动化生产设备──空心胶囊制造机每小时产10万～12万粒。灌装药粉或微粒的硬胶囊充填机每小时产量达11万粒，并能随时调节装药量和剔除不合格产品软胶囊制造机从配制胶液、制备胶皮、定量加药料、压丸成型、剝离、干燥到输出全部自动操作，可压制圆球形、椭圆形、安瓿形、

栓剂等各种形式和规格每小时产量约5万颗。

气雾剂 　将药物与抛射劑共同装于带有阀门的耐压容器中使用时可定量地或不定量地以雾状形式喷出的制剂。气雾剂有溶液型、混悬型和

型等即由二相（气-液相）或三相（气－液-固相或气-液-液相）组成。通常采用冷装或压装工艺制备经试漏和试喷合格后进行包装。（见彩图）

业务培养目标：本专业培养具备药学、

和药物制剂工程等方面的基本理论知識和基本实验技能能在药物制剂和与制剂技术相关联的领域从事研究、开发、工艺设计、生产技术改进和质量控制等方面工作的高级科學技术人才。

该楼层疑似违规已被系统折叠