弥漫大B细胞淋巴瘤的分子特征与分层治疗进展
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【专家简介】白鸥，教授，博士生导师，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委，CSCO 中国抗淋巴瘤联盟（UCLI）常委，中国抗癌协会老年肿瘤学会淋巴瘤学组委员。概述&&&&&&&&DLBCL 为NHL 最常见亚型。尽管标准的R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案使DLBCL 的10 年总生存(OS)率提高20%，但仍有30%患者初始治疗失败。不同的分子亚型、特殊的分子表达及相关信号通路的激活均与DLBCL 的异质性预后相关。&&&&&&&&目前，依据分子分层，优于R-CHOP方案的其他靶向联合治疗已在DLBCL的治疗中取得较好疗效。例如，GCB亚型和MYC ( + ) DLBCL 选择DA-EPOCH-R(剂量调整的依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松+利妥昔单抗)方案;ABC亚型选择联合硼替佐米(bortezomib)、来那度胺(lenalidomide)、依鲁替尼(ibrutinib)方案。此外，针对BCL-6的小分子抑制剂70-6、阻断NF-κB的IRAK4小分子复合物、JAK 通路抑制剂pacritinib，以及BCL-2 拮抗剂navitoclax 或ABT-199 等的临床研究目前也均在进行中。&&&&&&&&DLBC 临床表现为淋巴结迅速肿大，约40%患者初始发病为结外病变;半数以上患者就诊时为临床Ⅲ/Ⅳ期。采用标准的R-CHOP方案，大部分DLBCL可治愈，但国际预后指数(IPI)评分为高危险的部分患者初始治疗不能获得治愈。这主要是由于DLBCL异质性，即存在与预后相关的分子表达，提示应通过分子分层选择方案提高DLBCL治愈率。&&&&&&&&分型&&&&&&&&2008年世界卫生组织(WHO)主要依据病理形态学和免疫表型和临床特征将DLBCL 分为3 大类，即非特指型(DLBCL- NOS)、特殊亚型和独立疾病。不能归入后两者的均为非特指型，包括绝大多数的DLBCL患者。&&&&&&&&目前依据基因表达谱(GEP)，按照起源于B 细胞发育的不同阶段，DLBCL至少可被分为3个分子亚型。①GCB亚型：表达CD10和BCL-6基因，细胞起源于生发中心。②ABC亚型：表达NF-κB信号通路激活相关基因IRF4(MUM1)，细胞起源于浆细胞分化期间被阻断的生发中心后细胞。③PMBL 型：基因表达谱不同于其他DLBCL，与结节硬化型霍奇金淋巴瘤相似，该亚型细胞起源于胸腺B细胞。&&&&&&&&&&&&&&&&GCB亚型预后明显优于ABC亚型，二者接受R-CHOP方案治疗后的3年OS率为84%对56%(P =0.001)，5年OS率分别为75%和&30%。上述结果提示，临床需要优于R-CHOP方案的靶向联合治疗方案以提高疗效。&&&&&&&&与发病机制相关的染色体异常、信号传导通路激活及基因表达的升高均与DLBCL异质性相关，可作为靶向治疗的标志。目前研究认为，除GCB亚型、ABC亚型外，BCL-2、BCL-6和MYC等基因与DLBCL预后关系明确。针对相关靶点的靶向治疗也获得优于R-CHOP方案的有效结果。&&&&&&&&化疗进展&&&&&&&&从 CHOP方案到 R-CHOP方案 20 世纪 70年代，蒽环类药物多柔比星加入环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)形成CHOP方案，成为第一个能治愈DLBCL的化疗方案。在此基础上，人们试图增加CHOP方案强度，形成二代、三代方案。1993年，一项Ⅲ期临床试验发现，CHOP方案与二代、三代方案的疗效相当，但毒副作用小，因此被肯定成为DLBCL 的标准化疗方案。在此之后，德国高度恶性淋巴瘤研究组(DSHNHL)进行一项4 臂对比研究，对CHOP-14、CHOP-21、CHOPE-14、CHOPE-21这4 种方案的疗效进行比较，提出CHOPE-21 和CHOP-14分别在年轻或老年患者中具有优势，但联合CD20单克隆抗体利妥昔单抗后，优势消失。法国成人淋巴瘤研究组(GELA)LNH-98.5研究在年龄&60 岁患者中比较了R-CHOP 与CHOP的疗效，两年无事件生存(EFS)率为57%对39%(P =0.001)，10 年OS 率为43.5%对27.6%(P =0.005)。后续经过MinT、RICOVER-60 等经典临床试验研究，确定R-CHOP-21为DLBCL一线标准治疗方案。尽管R-CHOP使DLBCL的10年OS率提高20%，但仍有30%患者初始治疗失败，最终死于该疾病。&&&&&&&&R-ACVBP方案 最近GELA的一项随机对照临床研究针对&60 岁的IPI 低危患者，对R-CHOP及R-ACVBP(利妥昔单抗+多柔比星+环磷酰胺+长春地辛+博来霉素+泼尼松)这两种方案的疗效进行了比较。结果为，二者3年EFS率分别为81%和67%(P =0.0035)，OS 率分别为92% 和84%(P =0.007)，提示R-CHOP 方案仍有被提升的空间。但由于毒性限制(42%对15%)，R-ACVBP目前仅限于应用于年轻患者。&&&&&&&&DA-EPOCH-R 方 案 癌 症 与 白 血 病 B 组(CALGB)一项多中心研究，应用DA-EPOCH-R方案进行治疗，随访5 年的TTP(至疾病进展时间)和OS率分别为81%和84%。与R-CHOP相比，其在全部IPI 组和年龄组均有优势，而毒性与R-CHOP 相似。DA-EPOCH-R 方案的优势为该方案依据药代动力学模式采用了持续静脉输注，并且与拓扑异构酶抑制剂联合治疗。&&&&&&&&分型治疗进展&&&&&&&&伴随分子生物学的进步，人们对DLBCL的异质性的认识不断提高，针对不同分子靶点，形成了超越R-CHOP方案的临床疗效。&&&&&&&&GCB 亚型的治疗 GCB亚型为DLBCL的常见亚型，多见于儿童和青壮年。虽然GCB亚型比ABC亚型有更好的预后，但仍然有&30%的患者不能经R-CHOP方案治愈。BCL-6在GCB亚型的细胞生长与凋亡调节中起重要作用，为GCB亚型治疗的关键靶点。目前针对该靶点的治疗策略如下。①小分子复合物70-6通过蛋白协同抑制BCL-6的表达。②组蛋白去乙酰化抑制剂通过抑制P53而降低BCL-6的表达，相关的临床研究目前正在进行中。③拓扑异构酶抑制剂依托泊苷通过泛素介导蛋白降解下调BCL-6表达。与老年DLBCL 相比，年轻患者可以从CHOEP(CHOP+依托泊苷)的治疗中获益。尽管后续的MinT 结果显示，联合利妥昔单抗的R-CHOPE 中，依托泊苷优势消失，但早期的结果仍提示，GCB 亚型对拓扑异构酶抑制剂依托泊苷敏感。进一步的CALGBⅡ期临床研究针对GCB 与non-GCB 不同分子亚型，对接受DA-EPOCH-R 治疗方案患者进行了62 个月随访。结果为，GCB 亚型和non-GCB 亚型的TTP分别为100%和67%。&&&&&&&&ABC亚型的治疗 与GCB亚型不同，ABC亚型很少见于儿童和青年，并随年龄增加呈现发病率增高的趋势。很多研究表明，ABC 亚型对标准治疗反应差，而NF-κB信号通路持续激活为治疗反应不佳的关键，也是靶点治疗的重要选择。抑制NF-κB信号通路激活的治疗策略包括如下几种。&&&&&&&&① 抑制蛋白酶体。蛋白酶体抑制剂bortezomib通过阻断IκBα磷酸化降解，抑制ABC亚型细胞系NF-κB 的活性。联合bortezomib 的DA-EPOCH治疗复发难治的ABC亚型患者，与GCB亚型相比，获得显著疗效(反应率为83%对13%，P =0.004;中位存时间为10.8 个月对3.4 个月，P =0.003)。基于该结果，已经开展了一项R-CHOP±bortezomib在初治DLBCL患者中的研究，并获得两年PFS，且GCB与non-GCB亚型结果相似。目前正在美国进行针对non-GCB亚型患者比较R-CHOP±bortezomib疗效的Ⅱ期的随机对照试验。&&&&&&&&②抑制Bruton酪氨酸激酶(Btk)。BCR慢反应信号通路以及CARD11和MYD88的突变均可以激活NF-κB。Btk 抑制剂ibrutinib 在70 例复发难治的DLBCL(其中29 例为ABC 亚型，20 例为GCB 亚型，21 例不能分类)的总体反应率为23%。其中，针对ABC 亚型的反应率显著高于GCB 亚型(41%对5%，P =0.007)，并且ABC 亚型具有更高的生存趋势(9.76个月对3.35个月，P =0.099。目前，一项观察R-CHOP±ibrutinib 治疗新诊断non-GCB亚型疗效的国际多中心Ⅲ期临床试验目前已开始入组。&&&&&&&&③抑制MYD88 旁路。在ABC 亚型中，有30%存在MYD88突变，MYD88通过IRAK4可以激活NF-κB，IRAK4 小分子抑制剂已被证明对ABC 亚型有选择性细胞毒性作用，可作为治疗ABC亚型的潜在靶点。&&&&&&&&④抑制MYD88 靶向激活的JAK/STAT 信号传导途径。STAT3在ABC亚型细胞中的表达高于GCB 亚型，其在ABC 亚型中通过分泌IL-6、IL-10活化JAK激酶，促进细胞生存。Pacritinib是口服JAK抑制剂，其在针对34例复发或难治淋巴瘤(包括DLBCL)的Ⅰ期试验中被证实具有安全性。&&&&&&&&⑤免疫调节剂lenalidomide 也在ABC 亚型中显示疗效，其单药治疗反应率在ABC亚型中明显高于GCB 亚型(52.9%对8.7%，P =0.004)。作用机制与IRF4选择性抑制进一步阻断NF-κB通路有关。目前两项应用lenalidomide 联合R-CHOP治疗DLBCL的Ⅰ期临床试验均显示患者(包括年龄&70岁患者)可对该方案耐受。&&&&&&&&根据基因表达的治疗进展&&&&&&&&MYC(+)DLBCL的治疗 约10%的DLBCL伴有MYC 基因重排，而且对R-CHOP 方案治疗反应差。美国哥伦比亚大学癌症研究中心通过回顾性分析发现，MYC(+)和MYC(-)DLBCL的5 年OS 率分别为35%和72%。&&&&&&&&基于DA-EPOCH-R 对伴有MYC 易位的Burkitt 淋巴瘤的显著疗效。美国国立癌症研究所(NCI) 和癌症与白血病研究组B(CALGB)进行的临床研究对DA-EPOCH-R治疗MYC(+)和MYC(-)的DLBCL 患者随访4 年。结果为，这两类患者EFS 率无显著差别(83%对76%，P =0.47)，提示DA-EPOCH-R可以纠正MYC(+)DLBCL 的不良预后，获得与MYC(-)DLBCL 相同的EFS。为进一步证明上述推测，一项针对新诊断的MYC(+)DLBCL 的Ⅱ期临床试验正在进行中。&&&&&&&&BCL-2(+)DLBCL 的治疗 BCL-2 在 GCB亚型和ABC 亚型中均表达，可作为治疗的重要靶点。但二者表达机制不同，与预后的关系也不同。在GCB 亚型中，BCL-2 表达与t(14;18)相关，且仅见于GCB 亚型。在ABC亚型中，BCL-2 过表达与基因扩增或NF-κB的转录激活相关。BCL-2 的表达与预后关系较复杂，尽管较早期的研究认为BCL-2 表达伴有预后差的倾向，但近期研究并不认同。也有研究认为，BCL-2 高表达只在无t(14;18)的患者中与预后差相关，提示可能与ABC亚型预后更相关。BCL-2 抑制剂navitoclax 或ABT-199 可用于ABC 亚型的靶向治疗。&&&&&&&&总结&&&&&&&&虽然已明确DLBCL 的异质性与不同分子亚型及特殊分子表达密切相关，但由于受到GEP 技术的限制，分子分型尚不能广泛应用于临床。然而，通过免疫组化检测蛋白表达间接推测DLBCL 的分子亚型，如hans、choie等模型还不能与基因表达谱检测结果100%相符。此外，应用荧光原位杂交(FISH)检测MYC 及BCL-2 基因表达与免疫组化检测蛋白表达也不能完全等同。因此，依据分子分层的DLBCL 靶向治疗需求为淋巴瘤的分子病理带来挑战。&&&&&&&&总之，异质性所引起的DLBCL 对标准R-CHOP 方案的反应不同与分子亚型、特殊基因表达、信息通路激活密切相关。应通过的分层诊断选择靶向治疗进一步提高DLBCL 的疗效与治愈率。应该怎样治疗，这病严重？治愈率好？
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弥漫大B细胞性淋巴瘤 GCB亚型严重?
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好大夫在线弥漫大b型淋巴瘤,非GCB细胞样亚型
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专长：胃、十二指肠溃疡,慢性糜烂性胃炎,胆汁返流性胃炎
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问题分析： 您好，恶性肿瘤的治疗主要采用外科手术切除．　当患者的恶性肿瘤已侵犯周围组织，术后边缘遗留有残存癌时，则应考虑辅加放射治疗
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指导意见：你好，最好及时手术，同时配合医生化疗的，最好饮食尽可能广泛多样化.多吃高蛋白优质蛋白食物多吃蔬菜水果.不要喝酒咖啡.戒烟.不要接触有毒物质和辐射源。
问弥漫大b型淋巴瘤早期，中期，晚期是怎样来判断的
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指导意见：如果不再继续ltr 增大，不严重。暂时不必处理。 建议密切观察，每半年复查一次，有症状时手术治疗为宜。
问弥漫大B细胞淋巴瘤 IA期 IPS 0分 这个病严重吗？
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专长：放疗、化疗、微创介入治疗、生物治疗、中医药等多学科综合诊治肺癌、恶性淋巴瘤、乳癌、脑瘤、肝癌食管癌胃癌大肠癌等消化系、肾癌膀胱癌前列腺癌子宫癌卵巢癌等泌尿生殖系。
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问题分析：分期很早，按照我们既往的临床经验，不用美罗华，仅用CHOP方案也不错。
问弥漫大b细胞淋巴瘤GCB型我刚做完切除手术。现在身体感...
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专长：乳腺，甲状腺肿瘤，消化道，妇科，肺部肿瘤
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问题分析：你属于淋巴瘤里面的非霍奇金淋巴瘤，并且属于侵袭性强点的。意见建议：建议行化疗，放疗，并且检测基因，口服靶向药物美罗华，不过有点贵
问胃部弥漫大B型淋巴瘤GCB，想去你们医院再确诊住什么科。
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专长：治疗肺癌、消化道（食管、胃、肠、肝、胆、胰腺）癌、乳腺癌、淋巴瘤等，在化疗、靶向治疗、生物治疗、内分泌治疗、微创治疗方面有丰富的临床经验。
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问题分析：建议到肿瘤科。
问.弥漫大b淋巴瘤好治吗
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意见建议：西药只能治标,不能治本,速度快、副作用大,不能去根;要从根本上解决问题,还得用中草药,速度慢,副作用很少、能治本,对人体安全。
问病理结论：左颈部，弥漫性大B细胞淋巴瘤，免疫组化支持非GCB型。
职称：医师
专长：肿瘤内科 、乙肝等
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病情分析：你好，看你说的情况，那看这时检查出颈部患了弥漫性大B细胞淋巴瘤的病情了，那这种情况下一般还是应该先进行手术治疗的好意见建议：而手术后常规是要进行化疗的，但因为化疗的副作用也是比较大的，对身体上是有很大的伤害，那建议最好是在化疗期间可同时结合上中医来进行巩固治疗的，这样对病情恢复也是会有非常好的效果的
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您好，想患者目前这个情况的话，尽早手术治疗较好…
肾癌的治疗主要是手术切除，放射治疗、化学治疗、免疫治...
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评价成功！弥漫性大B细胞淋巴瘤3q27染色体状态和不同亚型与预后的关系
目的从蛋白和基因水平研究弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)的3q27染色体状态和不同亚型与预后的相关关系。方法应用免疫组化EnVision法对有随访资料的73例弥漫性大B细胞淋巴瘤进行CD3、CD10、CD20、BCL-6、MUM-1标记,根据Hans的分类方法分为生发中心B细胞型(germinal center B-cell like,GCB型)和非生发中心B细胞型(non-germinal center B-cell like,non-GCB型)。其中54例应用荧光原位杂交(FISH)技术检测bcl-6基因所在的3q27染色体的断裂和扩增情况。结果73例DLBCL患者GCB型16例(21.9%),non-GCB型57例(78.1%)。54例DLBCL患者中3q27染色体断裂11例(20.4%),扩增14例(25.9%)。5年总体生存率GCB型(78%)高于non-&
(本文共39页)
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弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-celll y m p h o m a,D L B C L)是成人淋巴瘤中最常见的一种类型,同时也是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。目前欧洲肿瘤内科学会(European Society of MedicalO n c o l o g y,E S M O)建议老年(年龄6 0岁)患者考虑8R-6CHOP2l治疗[1],对于其中的超高龄(年龄8 0岁)患者,若无心功能不全,则推荐6个疗程的R-m i n i C H O P 2 1方案。但在临床上年龄≥90岁的DLBCL患者较为罕见,目前也缺乏标准治疗。1临床资料患者,男性,90岁,因“发现左颈部肿块2月,确诊恶性淋巴瘤8 d”入院。患者于2016年8月发现左颈部有一“蚕豆”大小包块,无疼痛、破溃,无发热、盗汗等症状。外院就诊B超提示:左颈部肿块,大小约3.3 cm×3.5 cm×2.7 cm,1个月后患者...&
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非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma,NHL)约占所有淋巴瘤的80%~90%,其分类的演变在所有肿瘤分类中是最复杂的[1]。弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是NHL中发病最常见的类型,在细胞起源、形态学特征、免疫组织化学表型、细胞分子遗传学、淋巴结内外发病情况、对化疗的反应及生存率等方面都表现出明显的异质性。本文就DLBCL的研究背景、遗传学、临床病理特点、与EB病毒的关系、和预后等方面进行综述。1分类演变2008年版的WHO淋巴造血组织肿瘤标准[2]将DLBCL定义为弥漫增生的大B细胞恶性肿瘤,是一类由大B淋巴样细胞构成的肿瘤,呈弥漫性生长模式。该分类标准从组织形态及部位将DLBCL分为四型[2]:①非特殊型:形态学上包括中心母细胞型、免疫母细胞型、间变型;②其他亚型:形态学上包括具有T细胞/组织细胞的亚型、原发中枢神经系统的DLBCL、原发皮肤...&
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1临床资料患者,男,40岁。因腹胀1个月于2004年10月入本院普外科住院。腹部超声及CT均提示腹腔肿物,行剖腹探查术。病理诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤(间变型),转入本科化疗。查体:双侧胸腔积液,肝脾多个实质性回声光团,腹腔积液,腹膜后多处淋巴结肿大。诊断:非霍奇金恶性金淋巴瘤(弥漫性大B细胞淋巴瘤)ⅣB期。给予R-CHOP方案3疗程,R-CHEP方案3疗程,2疗程后达完全缓解。于2005年5月复发,再次给予R-CHEP方案1疗程,DICE方案2疗程。2005年11月于中科院肿瘤医院行自体外周血造血干细胞移植,3个月后再次复发,2006年5月于香港玛丽医院接受Zevalin治疗,治疗后半个月出现明显骨髓抑制,给予支持对症治疗。2006年6月患者明显消瘦、盗汗、贫血进行性加重,肝脏肿物增多增大,右腹部包块增大,伴腹水。虽经支持治疗,但病情继续进展,于2006年8月死亡,生存46个月。2讨论弥漫性大B细胞淋巴瘤是目前最常见的成人非霍...&
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腹膜后巨大淋巴瘤临床表现有时与肾癌不易鉴别,术前不能确诊,我院诊治1例,现报告如下。患者,女,31岁。因产后持续低热10d,CT检查发现腹膜后巨大肿物,怀疑左肾癌,于日入院。患者近2年来消瘦明显,近半年来偶感左上腹胀痛。查体:全身浅表淋巴结未触及肿大,左侧腹壁隆起,左中上腹触及20cm×18cm包块,质硬,固定,边界不清,轻压痛。辅助检查:血沉125mm/h。B超示左侧腹膜后巨大占位,左肾积水;IVU示左肾受压,功能轻度受损;CT示左肾中下极巨大囊实性占位性病变,中心见大片低密度区,腹主动脉与下腔静脉之间可见散在肿大淋巴结。全麻下行腹膜后肿瘤探查术:见左肾前内下方巨大肿物,压迫左肾,但无明显侵犯,肿物向内越过腹主动脉达下腔静脉上方,与左肾动静脉、左卵巢动脉、肠系膜下动脉粘连。将肿瘤及左肾完整切除,清扫腹主动脉与下腔静脉之间淋巴组...&
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(1.Department of Pathology,Affi liated Hospital of Academy of Military Medical Sciences,Beijing .Department of Pathology,Shaoxing People’s Hospital,Shaoxing Zhejiang 312000,China)胃肠道是继咽淋巴环之后非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)最常见的发病部位,因其发病部位和临床表现同胃肠道的其他肿瘤较难分辨,因此发现时通常分期较晚,误诊率高,确诊有赖于病理组织学形态及免疫表型。我们对1例胃弥漫性大B细胞淋巴瘤病例进行回顾性分析,探讨胃弥漫性大B细胞淋巴瘤的疾病特点:临床病理学特点、免疫组织化学特点、易误诊为低分化癌的原因及防范措施。1材料与方法1.1临床资料患者男,66岁,于2009年9月无明显诱因出现食欲下降,...&
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