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&利尿剂在高血压治疗中的应用
利尿剂在高血压治疗中的应用
作者 znmznm
噻嗪类利尿剂在抗高血压治疗中的应用
利尿剂降压始于 1948 年，但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射，无法推广应用。自 1957 年氯塞嗪问世， 30 多年来以氢氯噻嗪为主的噻嗪类利尿剂一直是抗高血压药物的主力军之一，不论单用或与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效。几十年来国际大规模临床试验结果，进一步确定了它在降压治疗中的地位。欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物。
& &目前临床上常用以降压的利尿剂
& &一、噻嗪类利尿剂的降压疗效
& & 熟悉噻嗪类利尿剂的强适应证，以及相关循证医学的证据。
& & 2003 年的 JNC-7特别强调了噻嗪类利尿剂作为抗高血压一线治疗药物的重要治疗地位。指出噻嗪类利尿剂是高血压合并心力衰竭、冠心病高危因素、预防卒中复发和糖尿病的强适应证。
& & ●噻嗪类利尿剂单独或与其他类别的抗高血压药物联合应用于大多数无并发症的高血压病人。
& & ●为提高高血压控制率，尤其是收缩压控制率 ，多数病人需要联合用药，如果血压高于目标血压 20/10mmHg ，治疗开始时就应考虑联合使用两种抗高血压药物，其中一种通常应是噻嗪类利尿剂。
& & ●对于糖尿病高血压的治疗 ，首先肯定了噻嗪类利尿剂、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）和血管紧张素受体阻断剂（ ARB ）以及钙通道阻断剂（ CCB ）对于减少心血管疾病事件和脑卒中有益，强调了应把 改善预后终点而不是替代终点作为评价抗高血压药物的第一位标准 。
& & ●联合使用ACEI和噻嗪类利尿剂可降低脑卒中复发
& & ●噻嗪类利尿剂对于减缓骨质疏松的脱矿质有作用。
& &（一）循证医学证据
& & 从 50 年代至今，以噻嗪类利尿剂为主的利尿剂一直是抗高血压治疗的一线用药，多项大规模临床试验（如 VACS 、 HPDFP 、 MRFIT 、 SHEP 和 ALLHAT 等）均将利尿剂作为基本药物，试验结果均表明 ，利尿剂可以显著降低血压，降低患者的死亡率、中风和心血管事件的发生率。对 42 个 RCT 临床试验的 meta 分析结果表明， 低剂量利尿剂在降低心血管事件、慢性心功能不全和中风等发生率方面，均优于钙离子拮抗剂（ CCB ）、血管紧张素酶抑制剂（ ACEI ）、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂。 ALLHAT 试验结果更进一步肯定了利尿剂在抗高血压治疗药物中的不可动摇的地位，氯噻嗪降低收缩压的效果优于 CCB （ amlodipine ）和 ACEI （ lisinopril ），钙离子拮抗剂组的心衰发生率高于氯噻嗪，而 ACEI 组心血管事件、中风和心衰发生率均高于氯噻嗪。因此，噻嗪类利尿剂被 JNC-7 推荐为抗高血压治疗的首选药物。
& & SHEP 为老年收缩期高血压的临床试验，是多中心、随机、双盲安慰剂对照研究。 SBP ≥ 160mmHg ， DBP ≤ 90mmHg 的患者为入选对象，治疗组服用氯噻酮 12.5mg-25mg/d ，必要时可加 β 受体阻滞剂阿替洛尔。平均治疗 4.5 年。与安慰剂相比，治疗组的 SBP 和 DBP 均显著下降。卒中的发生率较安慰剂下降 36%，冠心病事件下降 27%，使每 1000 人中减少心血管事件 55 次。
& & 从临床试验和分析得到的基本信息使我们从预后意义上判断，噻嗪类利尿剂至少不差于其他类抗高血压药物。
& & 噻嗪类利尿剂无论作为初始用药，还是联合用药，诸多的临床试验都证明其具有较好的疗效。
& &（二）噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的作用
& & 作为多数高血压患者的初始用药
& & 大多数已结束的高血压治疗试验（包括最大规模的 ALLHAT ），证实新的抗高血压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）、钙拮抗剂在 预防主要心血管终点事件方面均未超过噻嗪类利尿剂 。这就说明抗高血压治疗的益处主要来自于血压降低本身。各类降压药对心、脑、肾等靶器官的保护作用虽有些差异，应作为次要考虑。已经证实的是，各种降压药的降压效果基本相似，即在常规剂量时，每种降压药均约降低收缩压 10 毫米汞柱 / 舒张压 6 毫米汞柱，或单独降低收缩压 10 毫米汞柱、舒张压 6 毫米汞柱。
& & 无论我国还是美国、欧洲高血压指南中均明确指出，在 6 类主要降压药中，利尿剂是最基本的降压药，应将噻嗪类利尿剂作为多数高血压患者的初始用药。现已证实，噻嗪类利尿剂能有效预防高血压引起的并发症 ，包括脑血管意外（缺血性或出血性）、冠心病、心绞痛、心肌梗死、左心室肥厚和心力衰竭等。循证医学证实，利尿剂不仅适用于一般高血压患者，对于高血压合并心力衰竭、老年高血压、单纯收缩期高血压、冠心病高危者、预防脑卒中复发、高血压合并糖尿病等均有良好疗效。
& & 联合用药
& & 对于 &160/100 毫米汞柱高血压患者，往往需要 2 种或 2 种以上降压药联合应用，才能将血压控制到目标血压水平（≤ 140/90 毫米汞柱），而噻嗪类利尿剂常是联合用药方案中最基本的降压药。因此，目前很多复方降压制剂中，如海捷亚（氯沙坦）、复代文（缬沙坦）、安博诺（伊贝沙坦）等，都是与双氢克尿噻组成的复方制剂；国产最常用复方降压药，如北京降压 0 号、复方降压片等，双氢克尿噻也是最基本组成成分。
& & 在我国高血压指南中利尿剂之所以作为一种初始降压药，是由于 30 年来我国降压药物中都含有利尿剂，大量基层的高血压患者在服这些降压药物中获得益处。我们强调 55 岁以上高血压患者推荐起始治疗应该选择噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂，但对有糖尿病危险因素的患者应避免大剂量使用氢氯噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂。
& & 在联合治疗上，较好的方案有：
& & (1) 噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂， 用于无并发症、无靶器官损害的高血压患者。小剂量合用对血糖、血脂和尿酸影响不大。
& & (2) 噻嗪类利尿剂和 ARB ， 用于高血压合并心力衰竭、高血压合并左室肥厚、单纯收缩期高血压。
& & (3) 噻嗪类利尿剂和 ACEI ， 用于高血压合并心力衰竭、单纯收缩期高血压和老年人高血压。ACEI 抑制 RAAS ，使 AngII 减少，继发性醛固酮减少，尚减少利尿剂产生的副作用。
& & 2005 年 5 月公布的 INCLUSIVE 研究是对老年患者、糖尿病、代谢综合征和不同人种进行的抗高血压研究，结果表明依贝沙坦和氢氯噻嗪固定剂量联合治疗使 77% 的患者收缩压达标， 83% 的患者舒张压达标，两者均达标者为 69% 。
& & 固定剂量的复方制剂方便病人，有利于提高患者治疗的顺从性，提高高血压控制率。无论我国传统的复方降压片和降压 0 号，还是新复方制剂，包括 ARB 、ACEI 和β受体阻断剂的复方制剂搭配的药物几乎都有小剂量噻嗪类利尿剂。与噻嗪类利尿剂联合增加降压效果，保持稳定的降压效果，增效不增加成本。小剂量噻嗪类利尿剂引起的严重不良反应少见。
& & 事实上，对于多数高血压患者，利尿剂无论单独使用或与其他抗高血压药物联合使用，均有益处。由此可见，利尿剂在高血压治疗中的地位是不容置疑的。
& &二、安全性评价
& & 任何药物均有毒副作用或不足之处，只要合理使用利尿剂，一定能扬长避短，有效治疗高血压。
& & 噻嗪类利尿剂存在对血糖、血脂与血钾系统代谢的不利影响，只要注意，并且剂量不大时，大多可防可控。噻嗪类利尿剂因可能引起高尿酸血症，因此不适用于合并痛风的高血压患者。此外，长期使用噻嗪类利尿剂有 可能导致水、电解质紊乱，产生低钠、低氯和低钾血症。由于嗪噻类利尿剂能抑制胰岛素释放及葡萄糖的利用，可使血糖升高，因此，对于合并糖尿病高血压患者更应该随时注意血糖变化。
& & 由美国新泽西 UMDNJ-Robert Wood Johnson 医学院心血管研究所所长 Dr. John Kostis，主持的研究小组首次针对利尿剂的安全性开展长期的临床研究：在他们的临床试验中，他们注意到， 服用利尿剂的患者是有轻度增加糖尿病的风险，但就降低因心脏病发作和中风死亡而言，其风险要比服用安慰剂低 15%。
& & (一)相关不良反应评价
& & 利尿剂的“心脏毒性”
& & 1987 年美国著名心脏专家 Kaplan 等认为氢氯噻嗪不能减少心肌梗塞发生率，可能由于“心脏毒性”和脂质代谢紊乱所致。美国多项危险因子干预试验发现高血压病人伴心电图异常者，用利尿剂后猝死增加。1988 年 Framingham 的流行病学观察也报告认为利尿剂治疗高血压有增加猝死的危险。但也有学者在评定研究多个报告数据后认为无论有无低血钾，噻嗪类利尿剂不增加室性心律失常的发生率。
& & 低钾血症
& & 各种利尿剂大约减少血 钾 0.5mmol/L ，有些 病人可维持血钾在正常范围，但有 10%-15% 的病人血钾可降至小于 3.5mmol/L ，有些病人即使血钾正常，但整个体内处于缺钾状态，也可在应激反应时钾进入细胞内发生低血钾，可增加应激反应心肌缺血导致的恶性室性心律失常。氢氯噻嗪引起的低血钾与剂量相关，剂量越大，低血钾的发生率越高。适度的限钠丢钾最少，高钠或过度限钠低血钾都很明显。故应用时可加保钾利尿剂或适量补钾。
& & 糖代谢
& & 有些研究证明氢氯噻嗪可使空腹血糖增加，糖耐量下降并增加高血压病人的胰岛素抵抗。
& & 脂代谢
& & 大多数报告氢氯噻嗪长期应用可引起脂肪代谢紊乱，主要是影响脂肪酶的活性，使甘油三酯分解代谢减少甘油三酯升高；也可引起轻度胆固醇增加。
& & （二）应用注意事项
& & ●噻嗪类利尿剂治疗高血压， 特别适用于轻中度高血压病人，老年人单纯收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。
& & ●根据有无伴随疾病决定 是否应用氢氯噻嗪，有糖耐量降低或糖尿病，一般不宜应用氢氯噻嗪；伴有高尿酸血症或有痛风者也不宜应用氢氯噻嗪，否则病情恶化；肾功能不全，血肌酐大于 290 μmol／L 者也不宜应用。
& & ●副作用与剂量相关，因此，剂量宜小。
& & ●病人不可过度限钠，也不可高钠摄入，一般中度限钠。
& & ●适量补钾，每天 1 -3 克 ，或合并使用保钾利尿剂。鼓励多吃富含钾的食物及水果，如芹菜，香蕉，桔汁等。
& &三、应用噻嗪类利尿剂的成本 - 效益分析
& & 噻嗪类利尿剂理想的价效比，尤其适用于我国当前的状况。
& & 影响高血压的 经济学因素有 （ 1 ）患者的危险水平，愈是高危患者，从降压治疗中愈受益。（ 2 ）年龄（ 3 ）药物的临床疗效，血压控制水平，对临床终点事件的影响。（ 4 ）治疗的依从性和安全性。
& & 当前一线抗高血压药物按药物的平均价格由低到高排序依次为噻嗪类利尿剂， β 受体阻滞剂， ACEI，钙拮抗剂和 ARB。而降压治疗的益处来自于血压降低本身，在降压的疗效没有显著区别的情况下，药价低廉的降压药治疗可达到理想的价效比。
一、 JNC7 关于利尿剂使用概述
& & 首选利尿剂治疗高血压其优点有哪些？同时，了解对利尿剂治疗尚存的两种质疑。
& & 美国第 7 次报告 ( JNC7 )—— 高血压预防与治疗的新指南，特别指出了利尿剂在高血压治疗中的地位。指出利尿剂在高血压治疗中作为首选治疗药物 ，能预防心脑血管并发症，降压效果佳，价格便宜。并且，它还有助于延缓骨质疏松病人的矿物质脱失等优点 。另外利尿剂能增加联合用药的疗效，有益于降低血压。但有的医师对于首选利尿剂治疗高血压提出两点疑问 ：
& & (1) 利尿剂应用可能引发勃起功能障碍，从而影响患者的生活质量。
& & (2) 糖尿病合并高血压。糖尿病致高血压发生可能病因是 ( 与 ) 肥胖、糖尿病肾病、胰岛素抵抗、潴钠、血儿茶酚胺 (CA) 水平增高、肾素血管紧张素系统 (RAS) 、心房钠尿肽 (ANP) 、合并肾动脉狭窄和动脉粥样硬化、遗传和环境因素等有关。因而少数学者认为利尿剂在糖尿病合并高血压患者中应用会引起多尿、血钾降低，而且利尿剂加重胰岛素抵抗、血糖升高、潴钠等。
& & 在JNC 7 强制性适应证中指出利尿剂对心力衰竭、冠心病高危因素、糖尿病、预防中风复发等均是适合的治疗药物。利尿剂对勃起功能的影响是极个别而且是轻微的，临床上因为服用利尿剂而引起阳萎者实为罕见，而且高血压患者大多是中老年患者，目前抗高血压药物中复方制剂包括中西药复方制剂，多数含有利尿剂，而影响勃起功能的极为少见。
& & 高血压治疗中， 1999年世界卫生组织∕国际高血压协会规定有三条原则 ： (1) 小剂量； (2) 联合用药； (3) 用长效制剂。因此，应用利尿剂时用小剂量，是符合以上原则的。小剂量利尿剂不会引起多尿、血钾降低；而联合用药最好加用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 和 / 或血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂 (ARB) ， 因它们均有轻微升血钾作用，可弥补因应用利尿剂而致血钾降低之虑。
& & 二、对心脑血管并发症的影响
& & 利尿剂降低血压的同时，并预防了心脑血管并发症的发生。诸多的大型试验研究证明了这一点。
& & JNC 7 中把吲哒帕胺归属噻嗪类利尿剂，但它同时有钙拮抗作用，另外还有降低血管对升压物质的反应性和轻微的排钠利尿作用。对糖、脂代谢无不良影响，已在中国参加的大型国际临床试验培多普利预防脑卒中再发研究 (PROGRESS) 以及中国脑卒中后抗高血压治疗研究 (PATS) 试验中证实。大量循证医学证明吲哒帕胺单独和联合应用均有良好的降压效果，而且有预防心脑血管并发症作用。
& & 最近 10 年来证实利尿剂对血糖、血脂及电解质无明显不良影响，而且 SHEP(Sys tolic Hypertension in the Elderly Program) 也已证明，以利尿剂（氯噻嗪 12.5mg ─ 25mg/d ）为基础的治疗可降低收缩期高血压，并使脑卒中减少；该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。 MRC(Medical Research Council Trial of Treatment of hypertension in the older adults) ： 英国 MRC 试验观察 17 354 例轻型高血压收缩压 (DBP) 在 90 ～ 109mmHg 患者，平均随访 5 年，结果治疗组 (β阻滞剂等 ) 脑卒中发生率 (60 例 ) 明显低于对照组 (109 例 ) (P & 0.01) ，但冠心病事件两组无差异，总死亡率亦接近。 TOMHS(Swedish Trialin Old PatIients with Hypertension) ：研究将 844 名轻度高血压患者随机、双盲分配到 5 类降压药治疗组及安慰剂组。超声心动图发现各类降压药治疗组及安慰剂组降低 LVM 的作用相似 , 从而证实强化的营养卫生干预 ( 包括减低体重、限盐和减少酒精的摄入量 ) 可有效地降低 LVM, 且其作用独立于降压治疗。
& & ALLHAT (Antihypertension and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) ：是迄今规模最大的对比不同类型抗高血压药物对预后终点影响的随机双盲多中心临床试验。由美国国立卫生研究院 （ NIH ）组织，在北美的 623 个中心，主要在社区医疗机构 实施，共入选了 42 418 例轻至中度老年（平均年龄 67 岁）并至少有一个其他心血管危险因素的高血压病人。病人被随机分入以下四个药物治疗组： ① 利尿剂 —— 氯噻酮（ 12.5 ～ 25mg/d） ② 钙通道阻滞剂 —— 氨氯地平 (2.5 ～ 10g/d ) ③ 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI—— 赖诺普利 (10 ～ 40mg/d ) ④α 阻滞剂 —— 控释多沙唑嗪 ( 1 ～ 8mg/d ) 。 2000 年提前终止了对多沙唑嗪组的研究，因为该组的心血管事件 ( 主要是充血性心力衰竭 ) 的发生较其他治疗组多 , 其对终点的效果不可能优于对比的传统抗高血压药物利尿剂 , 这是基于疗效而非安全性的原因。保留下的 33357 例病人完成试验，平均随访 4.9 年 , 整个试验历时8年。
& & ALLHAT 注意入选了以往试验重视程度不够的病人群，如女性患者（ 15 658 ， 47%）、糖尿病患者（ 12 063 ， 36%）和美国黑人（ 10 702 ， 35%）。以往的评价抗高血压药物前瞻性临床试验多以复合心血管事件（包括心肌梗死与脑卒中）为主要预后终点， ALLHAT 的主要终点为致死性冠心病和非致死性心肌梗死。众所周知，传统抗高血压药物治疗降低脑卒中危险程度与预期程度一致，而对 心肌梗死危险降低仅为预期程度的一半。新型抗高血压药物在众多临床替代终点方面优于传统药物，它们在减少冠心病事件中能否优于传统药物正是 ALLHAT 想要回答的问题之一。
& & ALLHAT试验最终要回答的问题是什么，与其他试验的不同之处在哪呢？
& &&&ALLHAT 的结果表明， 2956 例试验入选者发生了主要终点事件，三组间无显著差异。（氯噻酮组 11.5%、氨氯地平组 11.3%和赖诺普利组 11.4%）。这一结果在不同性别、有无糖尿病和不同种族亚组间高度一致。预先设定的四个重要的次要终点（总死亡率、致命或非致命性脑卒中、联合的冠脉事件和联合的心血管事件）在氯噻酮与氨氯地平两组间均无显著差异。总死亡率和联合的冠脉事件在赖诺普利与氯噻酮之间无显著差异，但赖诺普利对于减少另外两个次要终点（脑卒中和联合的心血管事件）的作用不如利尿剂。6年中诊断的心力衰竭在氨氯地平组与赖诺普利组显著多于氯噻酮组，分别增多 38%和 19%。 PROGR ESS 、PATS 等大型试验中证明，虽然 ALLHAT 试验中用利尿剂患者糖尿病发生率略有增加，但它与预防心脑血管并发症如心肌梗死、脑卒中等相比，显得微不足道，在 ALLHAT 试验中用利尿剂组主要终点 ( 主要是心脏事件 ) 发生率与钙通道阻滞剂 (CCB) 、ACEI 组相同，无显著性差异，某些次要终点事件发生率甚至比 CCB 、ACEI 更低。
& & 在著名的多种危险因子干预试验 (MRFIT) 中， 12866 名患者接受随访 6 ～ 8 年、 10.5 年、 16 年，发现任何原因的死亡都随着收缩压升高而增加。按收缩压水平分组，不管舒张压水平，发现舒张压对病死率完全无影响；同组病人接受随访 12 年，发现收缩压 & 21.3 kPa (160mmHg) 的一组中，冠心病病死率最高，而该组病人舒张压仅仅 & 9.3 kPa (70 mmHg) 。至于舒张压对病死率影响也是相当主要的，循证医学也证明了这一点。
& & 研究认为收缩期高血压的病理基础是主动脉硬化、主动脉不能有效地帮助心脏起缓冲作用。如主动脉柔软又有弹性时，可以像手风琴一样扩张，容纳更多的血量，避免收缩期的血压撞击周围血管，引起血管的损伤，在心脏舒张时，主动脉瓣关闭，有弹性的主动脉收缩，把存在主动脉里的血缓缓地挤到周围血管，这种手风琴效应 ( 或称 “ 第二心脏 ” 作用 ) 极大地减轻心脏和血管两方面的负荷或损伤，收缩压高对心脏负荷最高，这也是导致冠心病死亡率高的主要原因，另外，利尿剂应用后可使循环血容量减少，对老年高血压病人、单纯收缩期病人极为有益。
& &三、小结
& & 利尿剂对降压效果来说是相当好的药物，被国内外多项试验证实，从药物经济学来讲利尿剂是一种尚佳的药物，因它价格低廉，高血压患者又需终生服药，利尿剂是一种经济有效药物，费用 — 疗效比值 (Cost-Effective Ratio) 是非常良好的。而许多试验表明，单独和联合应用利尿剂可预防心脑血管并发症， JNC 7 强制性适应证 中推荐利尿剂可治疗高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、冠心病高危因素、慢性肾病、预防中风复发等，而且《 2003 欧洲高血压指南》中推荐利尿剂作为治疗老年高血压及收缩期高血压的药物。在 JNC 7 和《 2003 欧洲高血压指南》推荐利尿剂作为抗高血压的首选药物，也更适合中国这一世界上最大发展中国家的实际情况，药物价格便宜、有效，更是适合于中国广大高血压患者的长期应用。
原发性高血压，又称高血压病，除了可以引起高血压本身的有关临床症状外，还是多种心血管疾病的重要危险因素，长期的高血压影响重要靶器官 如心、脑、肾的结构及功能。近年来，尽管人们对高血压的研究或认识已有了很大的提高，相应的诊断或治疗方法也不断进步，但迄今高血压仍是心血管疾病的主要原因之一。
& & 一、多重心血管危险因素协同控制
& & 高血压常与肥胖、 2 型糖尿病、高血脂症同时并存，心脑血管病又是多重危险因素共同作用的结果。总体上说，高血压患者的心血管危险是正常者 1.5 倍，应根据患者的危险分层对其采取积极降压措施。患者的性别、年龄、吸烟、血胆固醇水平、血肌酐水平、糖尿病和冠心病对心血管危险的影响最明显，近年研究发现心血管危险因素协同干预治疗，可以进一步改善预后， ASCOT （ Anglo- Scandinavian Cardiac Putcome Trial ）研究发现降压联合降胆固醇治疗与单纯降压治疗相比较，冠心病事件、脑卒中进一步减少 36% 与 27% 。
& & 二、降压药物的选择
& & 掌握药物治疗的基本原则：初始治疗的个体化，从小剂量开始循序渐进，必要时联合用药。
& &（一）初始药物治疗和药物联合应用
& & 1. 个体化治疗
& & 初始药物治疗坚持以个体化治疗为准则 。 2003ESC/ESH 及 WHO/ISH 及中国高血压指南仍强调在危险分层的基础上先采用任何一种可能适合患者的降压药物治疗，在出现不良反应及降压无效时加用或换用其他的降压药物。而 JNC 7 报告指出：病人的初始治疗，如果没有强适应证， 应该选择噻嗪类利尿剂 ，不耐受或无效时，可合并使用其他类降压药物。根据上述现象我们更倾向于我国的治疗方案。
& & 2. 循序渐进
& & 一般来讲，降压治疗应循序渐进，在几周的时间内逐渐使患者的血压达到目标值。为了达到目标血压，许多患者需要联合用药。 ALLHAT 入选患者为 1 － 2 级， 60 ％为单药治疗。而 HOT 入选 2 － 3 级的高血压患者，根据目标血压的不同，单药仅 25-40 ％。而绝大多数糖尿病患者需要两种以上的药物治疗。
& & 3. 小剂量开始
& & 药物治疗应从小剂量开始以减少不良反应，如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在患者能够很好耐受的情况下增加剂量。可以通过联合用药最大程度地降低血压，将可能存在的与剂量相关的副作用减少到最小。如果一个药物的疗效反应很差，或是耐受性差，可换另一类型药物， 而非加大第一个药物剂量或加用第二个药物。
& & 4. 联合用药
& & JNC 7 提出， 如患者血压 ≥ 160/110mmHg ，或血压在目标值 20/10mmHg 以上，就应联合用药。 2003 欧洲高血压指南提出，根据基线血压及并发症存在与否，决定以低剂量单剂开始或小剂量联合应用 2 种降压机制不同的药物开始治疗。合理的联合用药方式见图 1
& & （二）降压药物种类的选择
& & 应根据患者的情况选择合适的降压药物，首先熟悉6类一线降压药物相应的适应证。
& &1. 噻嗪类利尿剂
& & 噻嗪类利尿剂主要通过减少血容量，长期应用则通过降低外周血管阻力而实现降压目的，因而适用于容量型高血压患者，尤其适用于肥胖和老年患者。 ALLHAT 研究由于其特殊的联合用药方案，得出单用利尿剂降压效果不亚于ACEI 、钙拮抗剂或β- 阻滞剂，但目前临床上噻嗪类利尿剂仍以合并用药为主。 吲哒帕胺 （钠催离）结构与噻嗪类相似，其利尿作用较弱，因具有较强的脂溶性而选择性地浓集于血管壁，有较强的血管扩张作用，能消退左心室肥厚，减少尿蛋白量。对血脂、糖代谢无不良影响，对血钾影响较小，引发痛风偶见，目前在我国应用较广泛。
& & 2. β - 受体阻滞剂
& & β- 受体阻滞剂主要通过降低心率、降低心肌收缩力、减少心输出量而产生降压作用。在高血压合并冠心病心绞痛、高血浆肾素、围手术期及明显焦虑的患者中成为首选降压药 。
& & 3. 血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）
& & ACE 抑制剂的优点在于其对靶器官的保护作用，在高血压合并左室肥厚，心力衰竭，蛋白尿，糖尿病，以及心肌梗死后者应首选应用 。其主要副作用为咳嗽，肾功能不全者慎用，双侧肾动脉狭窄者禁用。
& & 4. 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂
& & 近年推出的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂在血液动力学上的特性与 ACE 抑制剂较为接近，但对心脏与肾脏的远期益处是否与 ACEI 相似，尚有待于更多的临床验证。这类药物较之 ACEI 的优点是没有咳嗽副作用 。
& & 5. 钙拮抗剂
& & 循证医学已证实钙拮抗剂抗动脉粥样硬化，抗心肌及血管壁肥厚，保护血管内皮细胞功能的作用。中国老年收缩期高血压临床试验 (Syst-China) 与欧洲老年收缩期高血压临床试验 (Syst-Eur) 两项研究得出相似的研究结果，服用尼群地平 2 ～ 3 年后，对心血管系统具有保护效应，脑卒中的发生率较对照组降低 40% ，同时心血管事件、癌症及出血等不良反应没有明显增加。 1999 年国际高压学会 (WHO-ISH) 公布的高血压治疗指南指出对所有高血压各亚组病人钙拮抗剂均能有效降压，且耐受性好，在老年高血压病患者中有预防脑卒中的益处。 1995 年关于钙拮抗剂的争论引起人们对钙拮抗剂一场不小的恐慌，现在认为，短效的钙拮抗剂，如硝苯地平，可能会增加冠心病的死亡率和心肌梗塞后再梗塞的发生率。而长效的钙拮抗剂则无此副作用，仍可作为一线降压药物。
& & 6. α 1 受体阻滞剂
& & α 1 受体阻滞剂降压效果与利尿剂和β受体阻滞剂相似，与二者合用具有协同效应。尤其 适用于合并前列腺肥大的患者。对糖脂代谢无不良影响。
& & 三、降压药物的强适应证
& & 熟悉一下JNC 7提出的各种降压药分别的强适应证，同时应知晓药物选择时需考虑的因素。
& & 尽管大量研究提示抗高血压治疗的益处主要来源于降压治疗本身，但也有证据显示，某些特殊人群更适用于某些种类的药物。下面是 JNC 7 提出的各种降压药的强适应证。
& & 总之，患者用药一定要个体化，在考虑选择药物时 需考虑以下几点因素 ：①患者既往的用药经历；②药物价格；③心血管病危险因素；④高血压靶器官损害、合并的临床情况以及是否合并糖尿病等；⑤可能有利于或限制某些药物应用的其他情况；⑥可能的药物相互作用。
& & 四、特殊类型高血压选用药物原则
& & 介绍几种特殊类高血压的用药原则：老年人、LVH、脑血管病、妊娠及高血压危象等。
& & 1. 老年高血压
& & 65 岁以上老年人中高血压患者占该人群的 2/3 以上， 尤其是单纯收缩期高血压，是高血压控制率最低的人群 。老年人的降压治疗应根据高血压治疗总的原则，降压标准也应和年轻人一样 & 140/ 90 mm Hg ，收缩压如不能达标，则越接近正常越好。 避免使用能引起体位性低血压的药物（如α - 阻滞剂、大剂量双氢克尿噻）和影响认知能力的药物（如可乐定、甲基多巴）。
& & 2. 高血压左室肥厚 (LVH)
& & 左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素。各种降压药，除了直接血管扩张剂外，都可减少 LVH 。限盐、降低体重对减轻 LVH 都有效。 积极控制血压是逆转左室肥厚的根本所在 。
& & 3. 缺血性心脏病
& & 要避免降压过快而引起反射性心动过速、交感神经紧张。稳定性心绞痛患者首选β- 阻滞剂或长效钙拮抗剂。急性冠脉综合征首选β - 阻滞剂或 ACEI 。 心肌梗死后的患者应使用β - 阻滞剂、ACEI 和醛固酮拮抗剂。
& & 4. 脑血管病
& & 高血压是出血或缺血型脑卒中最危险的因素。一般认为在早期急性缺血型脑卒中，除非血压很高 ( 如 &180/105 mm Hg) ，应暂停用降压药，直至病情稳定。否则过度降压会明显减少脑血流量。在病情稳定后应把血压控制在约 160/100mmHg 。 ACE 抑制剂和噻嗪类利尿剂合用可降低中风复发率。
& & 5. 肾脏病变
& & 已知所有 CCB 与 ACEI 都有肾脏保护作用。著名的 AIPRI 试验结果表明，双通道排泄的苯那普利长期应用可降低肾功能不全患者尿蛋白，延缓肾衰进程。慢性肾病患者目标血压值为 & 130/80mmHg 。已证实 ACE 抑制剂及 ARB 有利于控制糖尿病和非糖尿病性肾病的进展。
& & 6. 高血压合并糖尿病
& & 改善生活方式和降压药物治疗具有同样作用，须将血压控制在 130/80 mm Hg 以下。 ACEI 是首选药物 ，它不仅能减慢肾病进展，在血压正常糖尿病患者也是如此，这是近年来 ACEI 临床应用最大突破，若 ACEI 不适合应用则考虑血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
& & 7. 妊娠
& & 用于紧急降低妊娠高血压的药物是硝苯地平、肼苯达嗪、拉贝洛尔。用于长期治疗妊娠高血压的药物包括β- 阻滞剂、甲基多巴、哌唑嗪、肼苯达嗪、硝苯地平等。 一般妊娠期间避免使用的药物 包括 ACEI 、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂。
& & 8. 高血压危象
& & 高血压危象包括急症和次急症情况，高血压急症是指那些需要立即降低血压 ( 不必达到正常范围 ) ，以预防或减少靶器官损伤，例如高血压脑病、颅内出血、不稳定性心绞痛、 AMI 、伴有肺水肿的急性心衰、夹层动脉瘤或子痫。高血压次急症是指那些期望在几个小时内降低血压的状况，例如高血压伴有视神经乳头水肿，进行性靶器官并发症和严重的围手术期高血压。缺少症状或没有新的、进行性的靶器官损伤的单纯血压升高非常罕见。许多高血压急症的治疗都是经非胃肠给药，也可以给予起效较快的口服药。
高血压的治疗是降低血压。利尿剂有肯定的降压作用。全世界许多大规模的临床试验，用的都是利尿剂，都能使血压下降。随着血压的下降，都能够 明显减少高血压并发症的发生 ，尤其是脑卒中 ( 俗称中风 ) 减少更为明显。我国高血压病人的主要并发症是脑卒中。利尿剂几乎可以与其他所有的各类降压药合用，而使降压作用增强。大多数高血压病人往往需要用二种以上的降压药，才能把血压降到正常，这时就需要应用利尿剂。所以利尿剂不但是首选降压药，还可以说是基础降压药 。中国人使用利尿剂的效果要比白种人好。现在大家很熟悉，而且常常在应用的小复方制剂，例如复方降压片、珍菊降压片以及降压 0 号等都含有利尿剂。利尿剂问世比较早，发明者早已没有专利了，任何药厂都可以生产。它的制造成本也比较低，所以价格很便宜，是价赚物美的降压药。
& & 过去应用利尿剂剂量比较大，所以不良反应也比较多。它可以引起血糖、血脂和血尿酸的升高以及血钾的降低，所以有些人不太喜欢应用它。因为高血糖、高血脂和高血尿酸都是心血管疾病的危险因震，血钾降低也有不利作用，会引起心律失常。后来有人进行研究，如果把它的剂量减少，这些不良反应可以大大减少或减轻，甚至消失。现在我们常用的氢氯噻嗪 ( 我们常称它为双氢克尿塞或 DCr) ，只要把剂量减少到 25 毫克／日 以下，不良反应就很少了。
& & 二、利尿剂的种类
& & 介绍主要的几种利尿剂，应熟悉其相应的用法及适应证。
& & (1) 噻嗪类：是利尿剂中应用最多的品种 ，国外的品种比较多。我国应用的主要是氢氯噻嗪。
& & (2) 吲达帕胺：该药是 70 年代由法国制药公司研制生产的。我国首先生产的是天津力生药厂，商品名称是‘寿比山'， 80 年代开始应用。现在有许多药厂生产该药，有不同的商品名称。该药作用持续时间长，可以维持 24 小时以上 。所以只要每天早饭后服用一次。剂量在过去都用 2.5 毫克。现在经过研究发现，只需应用 2.5-1.5 毫克就可以了。如日本就是生产 1.5 毫克／片的片剂。最近还发现，用该药 0.625 毫克与培朵普利 2 毫克合在一起制成复合片剂。降压效果比单独应用这二种药要好很多。培朵普利是血管紧张素转换酶抑制剂。它与吲达帕胺一起应用治疗中风后高血压，经过 8 个国家的 5 年合作研究 (2001 年完成 ) ，结果显示能够明显降低中风的发生率，论文发表在国际著名的医学杂志以及国际学术会议。我国也参加该项目的研究，而且承担的病例数占总病例数的 1 ／ 4 以上。目前全世界有 20 多个国家 ( 包括中国 ) 正在用这两种药物进行糖尿病高血压治疗的合作研究，到 2006 年底才可以结束。
& & (3) 氨苯喋啶：又称三氨喋啶。该药是滞钾利尿剂，降压作用不大，一般不单独用于高血压的治疗，常与噻嗪类利尿剂 ( 例如氢氯噻嗪 ) 一起应用， 目的是想纠正噻嗪类利尿剂引起的低血钾。例如目前市场上的复方氨苯喋啶，就是本药与氢氯噻嗪合在一起的复合片剂。一药排钾，一药滞钾，希望能保持血钾正常。但是在实际应用中不完全如此，有时仍然会有低血钾，有时可能会出现高血钾，所以必须经常测定血钾。本药不能与其他滞钾的药物 ( 包括降压药 ) 一起应用，例如降压药中的血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。这二类药物的品种很多，都有升高血钾的作用，不能与氨苯喋啶一起用。
& & (4) 阿米洛利：也是滞钾利尿剂。与氨苯喋啶相仿。但是作用时间比较长，只需每日服用一次。应用指征和禁忌症与氨苯喋啶相同。不单独应用于高血压的治疗，常与噻嗪类利尿剂一起应用，也有与氢氯噻嗪合在一起的复合片剂，称复方阿米洛利。
& & (5) 螺内酯：又称安体舒通。它是醛固酮拮抗剂， 一般不用于原发性高血压的治疗。现在用于继发性高血压中原发性醛固酮增多症的内科治疗和诊断时应用。它也会引起血钾升高。最近有报道，小剂量应用对心力衰竭病人有利。病人自己不要随便应用，应由医生根据病情需要应用。
& & (6) 呋塞米：又称速尿，是另外一类利尿剂，利尿作用很强。一般不用于原发性高血压的治疗。但是当肾功能严重损害时，例如有氮质血症或尿毒症时，此时不能用氢氯噻嗪了，必须用呋塞米 。这类病人的高血压是最顽固的，血压不大容易降下来，往往要用 3 种以上的降压药，有时血压仍然不能降到正常，有的则需要血透。
& & 三、美国 JNC-7 特别推荐利尿剂的原因
& & 大规模临床试验的理想结果是JNC-7推荐利尿剂的根据。在我国，利尿剂同样应当极力推荐。
& & 美国在 2002 年完成了一个大型的高血压治疗临床试验，参加的高血压病人有 2 万人以上，分成几个组，分别用利尿剂和其他新的降压药，历时 5 年左右。这个试验不是由药厂赞助，而是美国的国家卫生研究机构出钱做的，所以没有商业利益的偏向性，是具有科学价值的。论文已经在国际著名的医学杂志以及学术会议上发表。试验结果显示，从预防或减少高血压的并发症的角度来衡量，利尿剂与其他降压药一样，都有很好的作用，利尿剂的效果不比其他降压药差。美国虽然是发达国家，人均收入很高，但是高血压是常见病、多发病。美国人口仅为我国的 1 ／ 5 ，但是高血压的患病率比我国高，大约有 5 千万人。原发性高血压需要长期甚至终身服药，这么多病人的费用相当可观，对美国这样的发达国家也是一个沉重的负担。目前降压药治疗高血压的目的，并不是根治高血压，而是通过降低血压，减少它的并发症。既然临床试验已经证明利尿剂在减少并发症方面与其他新的降压药一样，而新的降压药价格又很贵，为什么不首先考虑应用价格低廉的利尿剂呢 ? 所以美国 2003 年的高血压治疗的指导原则 (JNC-7) 中特别强调应该首先考虑应用利尿剂。如果有利尿剂的禁忌症，则选用其他降压药。它的规定是有科学根据的，不是个别人或个别专家的个人主张。
& & 四、我国的现状
& & 上一次的指南，美国是 JNG-6 ，世界卫生组织 (WHO) 以及中国的防治指南是 1999 年公布的。自美国 JNC-7 公布后，我国部分专家也开会讨论过，也有不同意见 ( 不单指利尿剂，还有其他方面 ) 。估计要在世界卫生组织制定新方案后，我国才会制定新的指南。
& & 单就利尿剂治疗高血压来讲，我个人的意见是，即然美国大规模的临床试验证实，利尿剂在减少高血压的并发症方面，疗效与其他新的降压药一样；我国有一亿左右高血压病人，而且我国是发展中国家，人均收入还比较低，医疗保险的经费还远远满足不了需要，更应该首先考虑应用价廉物美的利尿剂。我国目前高血压治疗的情况，一方面是很多人不治疗，其中原因很多，但是长期服药经济负担太重，也是一个重要原因。另一方面是病人一有高血压，医生就给新的降压药，这对国家来说是一个很重的负担，而对病人来说也不一定有利。要使高血压的治疗率提高，使每个高血压病人都能服药治疗，必须提倡首先考虑应用利尿剂。这样，对国家对病人都有利。
一、ALLHAT 临床试验
& & 首先了解一下ALLHAT临床试验的设计与干预分组情况。它主要想回答的问题是什么呢？
& &（ 一 ） 0ALLHAT 临床试验
& & 1994 年美国 心、肺、血研究所组织 600 余个医疗单位开展 ALLHAT 临床试验 (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial) ， 平行地比较较旧、较廉的嗪噻类利尿剂氯噻酮和较新、较贵的钙通道阻滞剂 amlodipine 和血管紧张素转换酶抑制剂 Lisinopril 、 alpha 受体阻滞剂 Dosazoxin 4 种抗高血压药物治疗高血压及预防其并发症的效果。观察人数达 40000 余人。随访近 5 年。是迄今最大型的高血压临床试验，亦是迄今首项平行比较多种药物的临床试验，更由于课题由政府机构组织，能更好地杜绝市场因素影响，恪守科研中的独立性、科学性。人们寄予厚望。 ALLHAT 由美国国立卫生研究院 （ NIH ）组织，在北美的 623 个中心，主要在社区医疗机构实施，共入选了 42418 例轻至中度老年（平均年龄 67 岁）并至少有一个其他心血管危险因素的高血压病人。病人被随机分入以下四个药物治疗组：
& & ① 利尿剂 - 氯噻酮（12.5-25mg/d ） ② 钙通道阻断剂 - 氨氯地平（2.5-10mg/d ）③ 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)- 赖诺普利（10-40mg/d ）④ α 阻断剂 - 控释多沙唑嗪（1-8mg/d）。 2000 年提前终止了多沙唑嗪组，因为该组的心血管事件，主要是充血性心力衰竭较其他治疗组多，其对终点的效果不可能优于对比的传统抗高血压药物利尿剂，这是基于疗效而非安全性的原因。保留下的 33357 例病人完成试验，平均随访 4.9 年，整个试验历时 8 年。 ALLHAT 注意入选了以往试验重视程度不够的病人群，如女性患者（15658，47% ）、糖尿病患者（12063，36% ）和美国黑人（10702， 35% ）。
& & 以往的评价抗高血压药物前瞻临床试验多以复合的心血管事件 （包括心肌梗死与脑卒中）为主要预后终点， ALLHAT 的主要终点为致死性冠心病和非致死性心肌梗死。众所周知， 传统抗高血压药物治疗降低脑卒中危险程度与预期程度一致，而对心肌梗死危险降低仅为预期程度的一半。新型抗高血压药物在众多临床替代终点方面优于传统药物，它们在减少冠心病事件中能否胜出传统药物正是 ALLHAT 想要回答的问题之一 。
& & ALLHAT的结果表明， 2956 例试验入选者发生了主要终点事件，三组间无显著差异。（氯噻酮组 11.5% 、氨氯地平组 11.3% 和赖诺普利组 11.4% ） , 这一结果在不同性别、有无糖尿病和不同种族亚组间高度一致。预先设定的四个重要的次要终点（总死亡率、致命或非致命性脑卒中、联合的冠心病事件和联合的心血管病事件）在氯噻酮与氨氯地平两组间均无显著差异。总死亡率和联合的冠心病事件在赖诺普利与氯噻酮之间无显著差异，但赖诺普利对于减少另外两个次要终点（脑卒中和联合的心血管事件）的作用不如利尿剂。 6 年中诊断的心力衰竭在氨氯地平组与赖诺普利组显著多于氯噻酮组，分别增多 38% 和 19% 。
& &（ 二 ）ALLHAT 的结果评论
& & 有三个方面引人关注 , 一是噻嗪类利尿剂的综合效果最好 ; 二是氨氯地平的安全性 ; 三是赖诺普利未达到人们期望的效果。
& & 正方 ：
& & ALLHAT 充分证明了严格控制高血压的重要性。抗高血压药物对心血管病事件预后的影响主要来自有效的血压下降， HOPE 与 LIFE 试验提示的可能存在的药物降压以外的有益作用是在充分控制血压的前提下获取的。尽管利尿剂在血钾、血糖水平和新发的糖尿病方面不利影响均有所增多，但在所有有关预后的主要和次要终点上均不差于氨氯地平或赖诺普利。应充分肯定并重视 ACEI 对糖尿病、肾脏、心血管的保护作用，但由于赖诺普利组对血压的控制差于氯噻酮（可降 2-4mmHg ），尤其在黑人亚组，其对部分预后终点的减少程度不如氯噻酮。因为试验设计的原因，随机入赖诺普利组的患者不允许联合使用利尿剂可能是该组血压控制不满意的原因之一。此外， ACEI 对老年人或黑人的降压效果不如对年青或白人患者好。在大规模临床试验中， 2-4mmHg 的血压控制差别对心血管事件，尤其是脑卒中可能有显著性影响。所以 JNC 7 突出噻嗪类利尿剂 而非所有利尿剂，作为多数患者首选药物与联合用药的基础。
& & 关于ALLHAT试验结果，对比正反方的观点，能得出什么样的最终结论呢？
& & 反方：
& & ( 1 ) 忽视人口统计学因素
& & 临床医生己熟知，黑人服 ACE-I 的降压效果不如噻嗪类利尿剂。加以二线药物搭配不合理，致使服 Lisinopril 的黑人与服氯噻酮者的降压相差 4mmHg 。整个临床试验的平均收缩压降低 12mmHg ，这意味着黑人降压少于利尿剂组 33% 。黑人的事件率高达 40% 。分析 ALLHAT 资料，统计若除去黑人，氯噻酮、 Amlodipine 、 Lisinopril 三个治疗组的事件率无差异。说明 Lisinopril 组与利尿剂组之差在于黑人的血压较高而致事件率较高。
& & ( 2 ) 二线药物搭配不合理
& & 3 个治疗组降压幅度相差明显，还因为二线药物的搭配及调整节奏不合理。按 ALLHAT 设计的规定，二线药物只能选用正在比较的 3 种药以外的药物，即β阻滞剂、可乐宁、利血平和肼苯达嗪。β阻滞剂是其中最常用者。如临床医生所熟知， 3 个不同的治疗组对此合并治疗的效果不同：利尿剂与β阻滞剂合用，符合病理生理的逻辑，是很有效的降血压治疗。 Amlodipine 组的病人，加服阻滞剂亦有效。而 Lisinopril 组病人则不然。 ACE-I 与β阻滞剂的神经内分泌作用互有重叠，降压作用不如加服小剂量噻嗪类利尿剂或 CCB 。特殊的人群、不适宜的二线药物，使利尿剂处于有利条件，而使 Lisinopril 处于极不利条件 ，明显影响不同治疗组病人的降压结果。成为 ALLHAT 的一个明显的混杂因子。 有批评者指出， ALLHAT 的研究者使黑人患者的血压得不利合理的控制达 5 年之久，有的甚至发生心衰、脑卒中、死亡，有违医德。
& & ( 3) 实际上，氯噻酮组的死亡率最高
& & 一种药物能否减少死亡？是它优于其他药的重要标准。死亡率是 ALLHAT 的最明确、也是最重要的第二终点。但在报告及新闻发布会上未予强调。与氯噻酮组比较， Lisinopril 组与之相同， Amlodipine 较之低 4% ，（无显著性）。若统计中除去黑人， Amlodipine 组死亡率低于氯噻嗪组 6% ， Lisinopril 组低 3% 。如果不是血压有差别的话，死亡率差别还会大些。所以，实际上，氯噻酮的死亡率 3 组中最高。
& & (4) 坚持服随机分配的药物者仅约半数
& & ALLHAT 虽是迄今观察人数最多的高血压预后的临床试验，但 5 年时， 28-39% 已停服随机分配指定的药物。反映真正坚持遵医嘱服药者 50-60% 。治疗的全部或部分交叉，严重低估了不同治疗组之间的其正差别。
& & 心衰的诊断存疑
& & 心衰只是第二终点（综合心血管病）的一个成分。它是个软终点。在 ALLHAT 的设计中，心衰未作独立监察，未提出诊断（包括门诊心衰的诊断）标准、对如何监察心衰未作任何介绍或要求。 ALLHAT 的资料中，心衰的资料是混合的。唯一有显著差异的是门诊心衰， 3 个治疗组因心衰住院和死亡并无差异。
& & 心衰诊断不易
& & 主要在社区开展的 ALLHAT 尤其如此。服利尿剂病人可能掩盖心衰体征；这些原接受利尿剂的病人，随机分组后骤然改服 CCB 或 ACE-I ，可能出现液体潴留症状而临床诊断为心衰；亦可能因服 CCB 而致踝关节水肿而误为心衰，造成误诊或漏诊。专家们认为，不同组之间门诊心衰的差异并未反映于因心衰住院和病死率的差异。对诊断的准确性多有存疑。故认为，以 3 个治疗组软终点心衰的差异作为利尿剂优于 CCB 、 ACE-I 的一个主要根据，尚难定论。不应将疗效归功于最初的药物。
& &（ 三 ） 结论
& & 噻嗪类利尿剂应该用于大多数无并发症的高血压患者 （单用或合用），某些具有高危因素的患者必须使用其他特定的药物，如合并糖尿病者应首选ＡＣＥＩ、ＡＲＢ等。绝大多数患者需要服用２种以上的降压药物，才能使血压达标。若血压比目标水平高 20/10mmHg 以上，初始治疗即应采用2种药物的联合治疗，其中一类药物是噻嗪类利尿剂。传统降压药物可使收缩压下降 10 ～ 12 mmHg （毫米汞柱）或舒张压下降 5 ～ 6 mmHg ，脑卒中减少 39%，达到预期结果，而心肌梗死（ MI ）下降 16%，仅为预期结果的一半。
& & 二、ASCOT 高血压临床试验
& & ASCOT高血压临床试验的设计方案与前者相比不同之处在哪里？试验的结果与前者有何不同？
& & 在探讨了利尿剂应用于无并发症的高血压患者的起始治疗后，那么其与其它药物合用后的效果怎样呢？
& & ASCOT 高血压临床试验的设计方案与前者相比不同之处在哪里？试验的结果与前者有何不同？
& & 1 ． ASCOT 高血压临床试验
& & 2005 年 3 月 8 日 在美国心脏病学会（ ACC ）学术年会上有关学者公布了 ASCOT （ Anglo － Scandinavian Cardiac OutcomeTrial 即大规模高血压临床试验）血压部分的研究结果。该研究为研究者独立组织启动的多中心随机临床试验，入选 19342 例无冠心病但具有心血管危险因素的高血压患者。受试者随机分别接受长效 CCB （苯磺酸氨氯地平），必要时加用 ACE （血管紧张素转换酶）抑制剂培哚普利治疗；或阿替洛尔必要时加用噻嗪类利尿剂苄氟噻嗪钾治疗。 主要终点为 非致死性心肌梗死和致死性冠心病（ CHD ）。 2004 年 10 月，研究的数据安全性监测委员会鉴于考虑如继续试验，与氨氯地平 / 培哚普利相比，阿替洛尔 / 利尿剂可能持续处于不利地位，因此建议提前终止试验。研究者接受建议，于 2004 年 12 月终止研究。随访中位时间为 5.4 年。该研究结果显示，与以阿替洛尔为基础治疗组相比，以氨氯地平为基础治疗组的总死亡率下降 14%（ P ＝ 0.005 ）；非致死性心肌梗死和致死性冠心病减少 10%（ P ＝ 0.12 ）；总冠状动脉事件（包括非致死性心肌梗死、致死性冠心病、新发心绞痛、致死和非致死性心力衰竭）减少 14%（ P ＝ 0.0048 ）；致死和非致死性脑卒中减少 23%（ P ＝ 0.0007 ）；所有心血管事件和血管重建手术减少 16%（ P ＜ 0.0001 ）；心血管死亡减少 24%（ P ＝ 0.0017 ）；新发糖尿病减少 32%（P ＜ 0.0001 ）（表 1 ）。由于广泛使用了他汀等药物，并且研究提前结束，主要终点事件（非致死性心肌梗死和致死性冠心病）数为 869 例，相对较少，因此组间未见显著的统计学差异，但其他所有的组分终点都显著下降。
& & 2 ．评论
& & 研究者认为对上述差异的可能解释包括：
& & ⑴ . 氨氯地平 / 培哚普利组的血压控制略优于阿替洛尔 / 苄氟噻嗪钾组。虽然试验结束时两组血压下降一致，但在整个试验过程中两组血压的平均差异为 2.9~1.8mmHg 。
& & ⑵ . 阿替洛尔 / 噻嗪类利尿剂与他汀类药物之间存在不利的相互作用。
& & ⑶ . 氨氯地平 / 培哚普利与他汀类药物之间存在有利的相互作用。
& & ⑷ . 氨氯地平 / 培哚普利有降压以外的有益作用。
& & ⑸ . 阿替洛尔 / 噻嗪类利尿剂有降压以外的不利作用。
& & 在 ALLHAT （降血压和降血脂预防心脏病研究）中，以新型降压药物长效 CCB 苯磺酸氨氯地平或 ACE 抑制剂赖诺普利为基础的治疗未能优于传统降压药物噻嗪类利尿剂。由于试验设计的需要，这两个新型降压药物作为“竞争对手”不允许联合用药。而在 ASCOT 中，当长效 CCB 与 ACE 抑制剂成为联手的“合作伙伴”时，明显胜出了传统降压药物的组合。这一新降压药组合，不但显著减少总的冠心病事件，而且可望在传统药物与对照药比较的获益基础上，进一步降低脑卒中。在不同降压药物对比研究中， ASCOT 是第一项显示总死亡率有显著差异的临床试验。与传统组合相比，新组合大幅度减少了新发糖尿病。
& & 反方：
& & ⑴ . 对于新发ＤＭ的影响，很难将其归咎于ＣＣＢ或ＡＣＥＩ的预防作用，因噻嗪类药物及β受体阻滞剂对糖耐量有不良影响 ;
& & ⑵ . 主要终点事件无统计学差异，类似 TNT 的结局，可能是很多方面因素的影响，但是 ASCOT 的结果在可行性上远胜于 TNT ；
& & ⑶ . 入选的女性患者明显少于男性，未对性别做分组研究
& & 结论：目前与利尿剂的联合用药种类繁多
& &三、展望
& & 2002 年由于 ALLHAT 研究的发表导致了 2003 年对 JNC6 内容的更改： JNC6 （利尿剂与 beta- 阻滞剂应作为初始用药） ---JNC7 （噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药），我们有理由相信 2005 年 ASCOT 的发表会必然带来 2008 年 JNC8 内容的变化，在今后这 3 年中必定会有更多的有关利尿剂在有和无高血压合并症应用的循证医学证据的出现，
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