装备应用与研究◆Zhuangbeiyingyon；隔离技术在无菌原料药生产过程中的应用；陈允裔；（上海新亚药业有限公司，上海201209）；摘要：结合2010版GMP对无菌原料药生产的要求；离操作技术，能最大限度地降低操作人员对环境的影响；关键词：2010版GMP；无菌原料药；隔离技术；0引言；料药的生产提供很好的无菌保障；随着2010版GMP的出台，其对无
装备应用与研究◆ZhuangbeiyingyongyuYanjiu
隔离技术在无菌原料药生产过程中的应用
（上海新亚药业有限公司，上海201209）
摘要：结合2010版GMP对无菌原料药生产的要求，从无菌控制着手，介绍各类隔离技术的特点及其优缺点。采用隔
离操作技术，能最大限度地降低操作人员对环境的影响，降低无菌原料药生产中环境对产品微生物污染的风险，能够为无菌原料药的生产提供保障。
关键词：2010版GMP；无菌原料药；隔离技术
料药的生产提供很好的无菌保障。
随着2010版GMP的出台，其对无菌药品的生产工艺有了更加严格的规定，对生产设备有了更高的要求。在新版GMP附录一（无菌药品）中，用整个章节来描述“隔离操作技术”，并且强调“高污染风险的操作宜在隔。可见国家药品监管部门对该技术的倡导离器中完成”
和重视，也体现出了国家对高风险的无菌药品生产硬件体系标准的提高。相对于最终灭菌的药品而言，非最终灭菌的无菌原料药的生产存在更大的变数，每个操作（特别是一些手动操作）在无菌生产中都存在很大的风险，每个错误操作将最终导致产品的污染。
人是最大的污染源与主要传播者，传统的A级洁净室无法将人与洁净环境分离。隔离技术实质上是源于第二次世界大战时的手套箱，而在战后，这种适用于核食品工业、医工业的隔离技术逐渐被应用于制药工业、
疗领域、电子工业、航天工业等众多的行业。在19世纪80年代中期，人们就开始使用隔离器来建立无菌检验工作环境。随着隔离技术的不断发展，其在无菌分装领域的应用也日渐增加。相较于传统的A级洁净室，隔离技术能减少操作人员对A级环境的影响，同时最大程度地降低人员与无菌药品的交叉污染，从而保证产品的质量。从无菌原料药的生产工艺分析，溶解―结晶―离心―干燥―粉碎各工序都能通过管道连接，进行密闭转运，而分装是整个流程中的高污染风险操作工序，将隔离技术应用其中，并选择合适的隔离系统，则能对原
?2013年1月?第1辑26中国制药装备
主要的隔离系统介绍
Isolator隔离器
Isolator隔离器内部的净化空气等级为“A”级，周围
的背景环境空气质量最低为“D”级。本身具有温度和湿度调节系统，拥有自己的压力调节装置，可以根据不同的医药产品在各个隔离室工作间形成不同的工作气压作为生产保护。隔离器从根本上将药品与操作人员隔离开来。物品通过无菌传递进入隔离器，整个传递过程中可保持隔离器内部空间和外部环境完全隔离。操作人员通过隔离的手套、半身衣，甚至是全身衣对隔离器内的物品进行操作。隔离器通过VHP对系统进行自身消毒灭菌。
1.2RABS系统
RABS系统分为开放式和封闭式2种，即为：
Open－RABS和Closed－RABS。密闭式隔离器连接有附属设备进行物料转移，而开放式隔离器有开口，但被设计成相对正压的方式使隔离器内部环境与周边环境相隔离。RABS系统是相对密闭的，处在背景区域内的操作人员无法正常进入A级生产区域，起到了明显的隔离使用隔离手套，操作人员的呼吸作用。在生产过程中，
等人体产生的污染风险被隔离，污染药品的可能性大大降低。RABS根据不同的类别，可以采用系统自身消毒灭菌，或与洁净室一起消毒灭菌的方式。
ZhuangbeiyingyongyuYanjiu◆装备应用与研究
各类隔离系统的特点
Isolator隔离器和RABS隔离系统的区别
Isolator隔离器和RABS隔离系统方式的区别在于隔
药生产中的高污染操作工序，也是操作人员与药品接触的高概率工序，所以该工序需要在隔离器中完成。由于Isolator的前期投入成本过大，对于非毒性、非高致敏RABS仍是首选。性药物的无菌分装工序，
离的方式和隔离程度。RABS的结构是相对开放的，即使是封闭的Closed－RABS其封闭也是相对的。在生产过程中利用手套箱进行必要的操作时，Isolator隔离器是不允许开启小门的，因外部环境微生物而引起污染的风险是极低的。而RABS虽然也是通过手套箱进行操作，但是生产过程中必要情况下是可以开启小门进行干预的。正是由于Isolator在生产过程中不允许开启小门，而利用手套箱进行操作可触及的范围有限，从而限制了Isolator的应用。另一方面，由于Isolator隔离器的背景环境要求D级或C级，相对于B级背景下的RABS来说，操作人员的更衣程序不需要太严格，可以实现多个进出通道。
3.1工艺流程
针对工艺分析可以有2种隔离系统方案（图1）选择，
缓冲分别是：缓冲oRABS―分装oRABS―轧盖oRABS；oRABS―分装cRABS―轧盖oRABS。
2.2Open－RABS和Closed－RABS的区别
Open－RABS（简称oRABS）和Closed－RABS（简称
经灭菌后的铝桶、外盖和胶圈等通过移动层流车，与缓冲oRABS门进行无缝对接，保证A级环境，并通过手套箱将这些部件转移至缓冲oRABS内自净一定时间后备用。经整粒后的物料被真空输运至缓冲料仓，启动分装系统程序，自净后的铝桶、外盖和胶圈等输送至分开装oRABS或cRABS内进行分装，铝桶与分装头对接，始充料，系统将自动根据物料的性质，执行精确的计量。分装一桶完毕后，移至加盖工位并定位，通过机械手取内盖，加盖内盖并压紧后，再输送至轧盖oRABS内，通过手套加外盖，然后进行自动轧盖，完毕后转至下道工序。
cRABS）区别主要在于Closed－RABS比Open－RABS多一块底板，故密闭性强于Open－RABS。同时，由于Closed－RABS具有独立空调净化系统，解决了药品对操作人员的潜在危害问题。但Open－RABS相对于Closed－RABS可以实现完全自控，既提高了生产效率，又缩短了相应工艺的时间。
2.3隔离系统的选择原则
尺有所短，寸有所长。Isolator和RABS两者没有绝对
意义上的优劣区别。对于无菌分装系统来说，不是通过更多的隔离措施才能确保整个操作过程的安全，而是通过合理的设计，使无菌区与周围环境控制成本降低，减少人为干预，便于维护管理。隔离系统的选择，通常应根据生产规模、工艺要求、成本与预算、药物对人体的危害程度、药物的无菌生产风险、洁净室的运行维护等多个方面进行比较，最终找出合适的方案。
3.2方案比较
2种方案的关键在于核心区域（分装工序）是采用
cRABS还是oRABS系统，而如何在这2种隔离系统中进行选择，则可对工艺和成本2方面进行评估。3.2.1
cRABS采用自循环方式，经过高效过滤器过滤的洁净无菌气流垂直均流于操作区域，其内部压力大于所在的房间10～15Pa。虽然oRABS采用洁净室取风，经过顶
3RABS系统在无菌原料药的应用实例
应用风险管理工具分析可知，分装工序无菌原料
部的高效过滤器过滤，再通过均流膜后，均匀垂直送至操作区域，不如cRABS内部的绝对正压环境，防止外部空气的污染，但内部相对与房间的微正压由取自房间的风保
机电信息2013年第2期总第356期27
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持，也与cRABS一样通过手套箱操作，减少操作人员和相应操作对无菌产品的污染，达到保护无菌产品的目的。
cRABS与oRABS之间的气动门（图2）采用洁净压缩空气，其气体的进出都通过密闭的管路通向cRABS外面，可以自动实现门的开关，但cRABS必须做到相对密闭，必须人工将物料在cRABS与oRABS之间传递，然后进行相应的操作。然而，oRABS与oRABS之间可采用自动门，与定位光电感应连锁，不仅可以实现门的自动开关，还可以通过辊道（图3）实现物料的自动无门槛传递。对于批量加大的产品，oRABS可以完全自动控制，方便操作，减少劳动力，从而降低了操作人员的人工干预，提高生产效率，缩短分装工艺的操作时间。
论在初期的投入还是后期维护上，其运营成本均高于oRABS；oRABS可以完全自控，cRABS只能实现部分自cRABS必须配备控，故oRABS的自控成本高于cRABS；VHP系统进行自身自动消毒，而oRABS可以同洁净室一起手动消毒，故cRABS的硬件成本高于oRABS。从以上4个方面可以看出oRABS的成本明显低于cRABS。
关键核心区域（分装工序）oRABS与cRABS的
从上述2方面的分析，可见oRABS完全可以满足工艺的要求，并且方便操作，同时在成本上又明显具有优势，所以对于大批量非毒性、非高致敏性药物的无菌分装工序，可以选择缓冲oRABS―分装oRABS―轧盖oRABS的方案。该方案的整套系统包含物料的无菌转分装、轧盖等工序的设备集成。关键操作区采用ISPE运、
推荐的oRABS保护，最大程度减少了人员与物料接触机率，能够有效降低产品被粒子和微生物污染的风险，符合新版GMP要求。设备安装在B级环境下，整个工艺过程物料在相对密闭或动态A级环境的有效保护下进行。
综上所述可以看出，现代高风险无菌原料药的分
装工序正逐渐采用隔离操作技术，其是一种采用物理屏障的手段将受控空间与外部环境相互隔绝的技术，为无菌原料药生产带来一个高度洁净、持续有效的操作空间，它能最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染，实现无菌原料药生产过程的无菌控制
由于分装工序是一个相对产尘量大的部位，故在该区域需要配备粉尘捕集装置，用于收集分装过程中产生的粉尘，防止粉尘飞扬对气流组织造成影响。无论是cRABS还是oRABS都需要在内部加防尘处理，以保证RABS内部的A级环境。3.2.2
［参考文献］
［１］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心．药品ＧＭＰ
指南［Ｍ］．北京：中国医药科技出版社，２０１１
［２］ＩＳＰＥ．ＢａｓｅｌｉｎｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＧｕｉｄｅ
Ｖｏｌｕｍｅ３．２０００
收稿日期：
作者简介：陈允裔（1981―），女，上海人，工程师，研究方向：无菌原料药工艺与管理。
由于cRABS比oRABS多一块底板，故在主材成本上cRABS的成本略高于oRABS；cRABS与oRABS采用不同的气流组织方式，故采用自循环方式的cRABS无
?2013年1月?第1辑28中国制药装备
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RABS隔离器如何编制符合法规要求的URS
W E M A D E B A R R I E R S Y S T E M上海净达制药设备系统工程有限公司WEMADE （SH）PHARMACEUTICAL EUQIPMENT & ENGINEERING SYSTEM CO., LTD.Isolation Barrier System 隔离屏障系统<
br />如何编定符合工艺与法规 要求的隔离器URS ―― 隔离器的基础与概念净达 WEMADE? 隔离系统讲座 #1COPYRIGHT @ WEMADE COMPANY 2012 - 2013Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADE1 2 3 4 5 6 7 讲 解 人INDEX 索引定义与区别 Definition & Differences 细节与附件 Details & Accessory 工艺的应用 Applications of Process 文件体系 Documents 法规的具体要求 Require of Regulations 原则与需求分析 Principle & Requirements Analysis 风险的分析与控制 Risk Analysis & ControlBecause we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别ISOLATION TECHNOLOGY 隔离技术? ? ? ?历史上，隔离技术于20世纪50年代与核研究同步被发起。最初的发展方向是作为一项 辅助技术，此后专门用于保护无病原无细菌动物的软性密封箱发展成最初的隔离器。 近20年来，由于技术的不断发展，如传输、过滤和空调系统等，隔离技术已经表现出 巨大的发展潜力。从最初被作为洁净室的替代品，到今天隔离技术已经被广泛的认同 为在提高产品质量的同时提高操作安全的生力军。从而为若干工业生产流程提供了最 佳的解决方案。对于需要在受控环境（如洁净室，或者需要防护的工艺）内完成的工 艺，现有的和即将发展的隔离器技术无疑都是较好的方法。 制药用隔离器是将制药过程与操作人员及周围环境进行隔离的设备装置，其主要的作 用是： 维持/保持产品或生产流程的无菌或洁净环境，即对产品的保护； 对操作者的保护； 保护产品不受工艺污染或交叉污染； 以上三者的统一，进行产品的工艺操作。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别ISOLATION TECHNOLOGY 隔离技术常见的隔离技术主要有以下几种： ? 简单屏障或分区 （ LAF， Laminar Air Flow ） ? 限制进入屏障系统 （RABS） ? 隔离式屏障系统 （Isolator） 目的主要有： ? 防止操作中来自操作者的污染 ? 更高的的操作者职业安全防护水平无菌操作 关键区域 简单的屏障和分区 没有措施Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别ISOLATION TECHNOLOGY 隔离技术不管无菌过程采用哪种屏障系统，基本要求都是一样的，即屏障系统必须确保屏障内的环 境。 ? 空气传播微粒降到ISO 14644-1标准的Class 5。 下表给出相同状态下的各种标准的表示方法。隔离器分级 ISO 14644-1 US FS 209E EU GMP BS 5295CLASS 3 1 C CLASS 4 10 DCLASSCLASS 5 100 A/B E/F CLASS 6 1000 G/H CLASS 7 10000 C J CLASS 8 100000 D K?确保产品没有微生物污染。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别Fed. Std.209E EN ISO 14644-1 At Rest 静态 ≥0.5um ≥5.0um20/m3 29/m3 2 900/m3 29 000/m3cGMP悬浮粒子分级（洁净室级别）CLASS In Operation 动态 ≥0.5um3 520/m3 350 000/m3 3 500 000/m3 Not Defined≥5.0um20/m3 2 900/m3 29 000/m3 Not DefinedA B C D100ISO 53 520/m3 3 520/m3 352 000/m3 520 000/m3100（静态） ISO 5（静态） 10 000（动态） ISO 7（动态） 10 000（静态） ISO 7（静态） 100 000（动态） ISO8（动态） 100 000 ISO 8Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别CGMP细菌浓度标准洁净度级别A （100） 静态B（100） 动态C（10 000） D （100 000）浮游菌 （个/m3） 沉降菌 （Φ90皿4h） （个/皿）1101002001550100Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别Open Clean Room 开放式洁净室基本特点： ? B级/ISO7（动态） 房间为允许操作人员进入的关键环境 ? 关键的A/ISO5 无菌工艺核心区处于B级/ISO7（动态） 房间中 ? 操作人员根据已定义的SOPs从B级/ISO7（动态） 背景环境打开设备进行工艺 操作和干预。高度依赖操作人员洁净服。 ? 生物去污? 表面局部消毒 ? 一定情况下（较少见）房间熏蒸? 操作者与无菌工艺核心区避免接触聚碳酸酯门 屏风 垂帘Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别Open Clean Room 开放式洁净室传统方式的洁净室符合cGMP最低要求的开放式 洁净室Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别Open Clean Room 开放式洁净室敞开式的洁净室之所以不符合cGMP要求的原因是： ? 敞开式的洁净室不易于无菌控制和灭菌(例如胶塞料斗、进料器等)； ? 敞开式的洁净室环境，一旦受到人员影响会使得核心区域无法保证A级/ISO5。 （比如一些风险危害极大的操作：胶塞的出料、冻干产品的转运、其他需要 人工干预的操作等）传统开放式洁净室案例Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别ISOLATION TECHNOLOGY 隔离技术递 减 的 单 元 污 染 可 能 性操作者和过程 的有限隔离 先进的无菌处理开放的操作者进入递增的系统完整性Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别RABs 限制进入屏障系统首先，RABS（Restricted access barrier system）是一种改进的高级无菌工艺 （2005年5月USP微生物方面的开放会议上最早使用该定义），从20世纪90年代 中期开始作为隔离器技术的一个分支被开始应用，但是直到2005年才被ISPE正式 定义。它是一种介于洁净室与隔离器之间的技术。 ?RABS作为一种高级的无菌灌装隔离设备，相对于传统洁净室而言，它可以提供 一个较小的洁净环境，从而降低对产品、容器的污染。 ?RABS可以实现类似隔离器的密闭状态，将污染降低到最小，也可以在必要的情 况下进行人为干预的操作。可见RABS技术不仅能满足无菌灌装技术，而且能节 省成本，具有一定的灵活性。 ?RABS最大的特点就是采用生物洁净技术，建立一个无菌工艺的受控环境。 ?在美国药典1116和欧盟GMP的附录一种都有明确的规定：能够形成一个半密闭 的正压区域，而这种区域可以提供无菌空气，进出口严格控制，限制认为干预， 且在区域中的空气压力、悬浮颗粒及微生物状况进行监控。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别RABs 限制进入屏障系统Class B ISO 5/7Class A ISO 5Class B ISO 5/7Class A ISO 5Class B ISO 5/7Class A ISO 5Passive 被动式Active 主动式Closed 封闭式Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别RABs 限制进入屏障系统?Level 1 Passive 被动式?人工消毒Manually sanitized ? 开放的系统空气直排入灌装间Open system air exits into the filling room ? 没有清洗能力No wash down capability ? 允许敞开门Door opening permitted ? 联锁装置Interlocked doors ? 没有密封圈No gaskets ?单向气流从RABS系统垂直下流Unidirectional air flow spilling from the RABS?Level 2 Active 主动式?人工消毒Manually sanitized ? 开放的系统空气直排入灌装间Open system air exits into the filling room ? 没有清洗能力No wash down capability ? 允许开门限于的确需要开门时Door opening permitted if strictly necessary ? 联锁装置Interlocked doors ? 没有密封圈No gaskets ?仅在正压状态下操作Can operate only under positive pressureBecause we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别RABs 限制进入屏障系统?Level 3 Closed 封闭式?人工消毒Manually sanitized ? 没有熏蒸消毒No vapor decontamination ? 封闭系统空气再循环Closed system air recirculated ? 没有清洗能力No wash down capability ? 允许开门限于的确需要开门时Door opening permitted if strictly necessary ? 联锁装置Interlocked doors ?密封圈密封Gaskets for containment ?可在正压/负压状态下操作Can operate under positive/negative pressure?Level 4 Closed+ 加强型封闭式?人工消毒Manually sanitized ? 可以与洁净室同时汽态/雾态消毒Gassed / fogged together with a Clean room disinfection system ? 封闭系统空气再循环Closed system air recirculated ? 没有清洗能力No wash down capability ? 允许开门限于的确需要开门时Door opening permitted if strictly necessary ? 联锁装置Interlocked doors ?密封圈密封Gaskets for containment ?可在正压/负压状态下操作Can operate under positive/negative pressureBecause we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别开放系统封闭系统 完全密闭的系统Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别ISOLATION TECHNOLOGY 隔离技术传统洁净室 Conventional Clean Room 手套箱 Gloveboxes密闭式隔离器 Closed Isolator 开放式隔离器 Open Isolator历史回顾有助于理解今天工艺的来源屏障系统 Barrier System限制进入屏障 RABsBecause we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEDefinition & Differences 定义与区别层流装置、RABS与Isolator的对比LF Unit 层流单元 手工 × （×） NA 标准 NA NA NA 人工 低 标准 标准 标准 开放式RABS 手工 × （×） NA 标准 NA NA NA 人工 低 很高 标准 标准 封闭式RABS 手工 × × × 很有限 （×） （×） × 已整合 低 很高 标准 高 隔离器 自动 × × × × × × × 已整合 高 高 高 高特性 清洁 CIP-在线清洗 SIP-在线灭菌 WIP-在位清洗 操作人员干扰 过氧化氢杀孢子灭菌 氮气吹扫净化 安全更换过滤器系统 粒子与微生物监测 洁净服装穿着舒适性 人员培训和验证 验证 软件与数据管理Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEThe Isolation Continuum 隔离子集关系隔离器 无菌 隔离性递增的操作可靠性未分级房间 分级房 层流覆盖 屏障系统 无菌开放 无菌密闭 无菌细胞毒素密闭 细胞毒素密闭 屏障系统 生物安全柜 分级房间 未分级房间无菌保证等级递增正压人员防护等级递增负压Because we made it !W E M A D E B A R R I E RWEMADEPhysical Property 物理特性层流 气流方向 紊流 正压 压力 负压隔离器S Y S T E M硬质 隔离仓材质 软质 手套 操作模式 半身衣 全身衣Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEPhysical Property 物理特性1 材质隔离器的材质应为持久耐用、可保持气密性、耐腐蚀且耐清洁剂的材料和组分。一般包括 软性薄膜、不锈钢、镀层钢、玻璃和各种塑料 整个内表面必须能够触及 以便在不打开隔离 器的情况下进行 料。整个内表面必须能够触及，以便在不打开隔离器的情况下进行清洁。 支撑结构和所有外表面必须易于清洁并防腐。 软性薄膜在隔离器中作为一种大面积的密封或封套材料，成本相对较低，可用于无菌配料、 无菌检测、研发和小试生产的隔离器。通常软性薄膜封套外有一层刚性支架 除非特别要求 使用轻质材 通常软性薄膜封套外有 层刚性支架。除非特别要求使用轻质材料，否则通常不 推荐在地板和工作界面上使用软性薄膜。硬腔体软腔体Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEPhysical Property 物理特性2 气流进口过滤器隔离器风扇进口过滤器 过滤器风扇隔离器腔室穿孔的板 排气过滤器 排气过滤器隔离器腔室Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEPhysical Property 物理特性3正压/负压? 正压隔离器的工作压力为+25Pa到+100Pa之间 ? 负压隔离器一般在受控区域，其工作压力一般在-50Pa到-259Pa之间正压隔离器 QC无菌检测隔离器负压隔离器 细胞毒素混合配料隔离器Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEPhysical Property 物理特性4操作模式半身服 Half Suit全身服 Total Suits呼吸系统（生命支持系统） Breath SystemBecause we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEPhysical Property 物理特性4操作模式Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADETransfer Device 传递装置RTPs 快速传递端口隔离器传递装置用于将物料部件传递入隔离器控制区域内，同时产品或工艺部件需传递出， 同时杜绝污染物。传递装置在其所处背景环境中，应能充分起到产品保护、人员保护（或 兼有） 所处背景环境中，应能充分起到产品保护、人员保护（或兼有）的作用。这些过程 可通过多种类型的传递装置完成。这些传递装置的操作方法，及针对用途选择合适的传递 装置非常重要。 传递方式：RTPs 快速传递端口传递舱Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADETransfer Device 传递装置RTP为隔离器传递提供了非常好的解决方案。这种设备的设计将两个箭头密封点对点连接， 从而在工程设计限度内，尽量减小每个密封口周围可能的污染风险。这一小圈的污染风险 非常小，但无论如何也是有风险的，因此有时也被称为“风险圈”。此类设备中有更为复 杂的设计，试图用局部加热或可视光来降低污染风险。另外，也可用一些简单的操作降低 污染风险，如在对接前将对接口加盖，对接时对密封口用消毒剂进行手工消毒等。a. 传递口门关闭时，容器（带盖）与传递口法兰对接。这一过程由操作人员迅速完成，首先将容器放置于法兰上，旋转 60°，拧紧。或者也可夹紧，免去箭头密封的摩擦。 b. 继续将容器法兰与传递口法兰对接，打开容器盖，将容器盖对接道传递口门上。 c. 操作人员从隔离器内部打开传递口门，该门与容器盖之间通过“双门”锁紧。 d. 此时，可从容器向隔离器进行无菌物料传递，或相反方向亦可。此处无菌指：背景环境和传递设备、隔离器之间互无 污染。 e. 传递完成后，关闭传递口门，将传递容器从对接口卸下，取出。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADETransfer Device 传递装置RTPs 快速传递端口1 2 3 4门 视窗 充气式膨胀密封圈/监测器 导轨门：门是聚丙烯PP材质，带不锈钢铰链（316L）。视窗：视窗是聚甲基丙烯酸甲酯PMMA材质。充气式膨胀密封圈/监测器：充气密封圈的材质是硅胶，气锁与电子安全锁装置在生物净化 阶段维持（监测）舱外与舱内/工作区域密封性。导轨：导轨便于推车通过舱门。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADETransfer Device 传递装置RTPs 快速传递端口? 机械互锁，防止端口不正确的操作? 当β法兰没有组对好时，α门被打开 ? 当α门打开时，β法兰从端口被移除 ? 当α门打开时，端口的手柄被旋转? 不锈钢或塑料门 不锈钢或塑料门 ? 铰链或无铰链的门 ? β法兰有多种配置和材质：? ? ? ? 可提供任何需求的β法兰 罐或容器 袋子 不锈钢，铝或塑料Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADETransfer Device 传递装置αβ 剖体式无菌对接阀GEA AGContainment ValveBecause we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADETransfer Device 传递装置DVHP?过氧化氢传递舱/窗DVHP?过氧化氢传递舱了解更多气密门+电子锁内腔结构转运车Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADERequire of Regulations 法规的具体要求? 中国 2010版 GMP第四十六条（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其 他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉 素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符 合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （七）采用密闭系统生产；Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADERequire of Regulations 法规的具体要求? 中国 2010版 GMP 附录1：无菌药品第十四条高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保 证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备 相连的全密封系统。 物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。 隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D 级洁净区。第十五条隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系 统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADERequire of Regulations 法规的具体要求? 中国 2010版 GMP 附录2：原料药第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时， 应当有避免污染的措施。? 中国 2010版 GMP 附录3：生物制品第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段，应当根据产品特性和设备情况，采取相应的 预防交叉污染措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADERequire of Regulations 法规的具体要求? 欧盟 2008版 GMP在生产区采用人员方面的隔离技术,在无菌产品的生 产中,会显著降低周围环境微生物污染的风险 有很多 隔离和传递设 会显著降低周围环境微生物污染的风 险。有很多隔离和传递设施可供选择,隔离和背景环 境的设计,必须保证各区域相应的空气质量要求。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADERequire of Regulations 法规的具体要求? 欧盟 2008版 GMP 附录01：无菌药品制造隔离系统技术21. 在加工区域采用隔离技术设施使人的干扰最小化,会显著降低周围环境微生物污染无菌 制造产品的风险。有很多隔离器和传递设施的设计。隔离器与背景环境应当设计成保证各 区域相应的空气质量要求。隔离器建造材料,多少有些易于穿孔和泄漏。传递设施可以是单 门或双门设计,来结合无菌机制的全封闭系统。 22. 物料进出的传送单元是最大的潜在污染源之一。通常隔离区内是高风险操作的局部区 域,尽管已经认识到层流气流不可能存在于所有隔离设施的工作区内。 23. 背景环境所需要的空气别取决于隔离器的设计与应用。要控制无菌生产的背景环境,并 且最低为 D级。 24. 只有在经过适当的验证之后,隔离器才能使用。验证应当考虑所有隔离器技术的关键因 素,如,隔离室的内部与外部(背景)空气质量,隔离室的消毒,传递过程和隔离器的完整性。 25. 应当进行常规监测,并且应当包括对隔离器与手套/袖系统经常性泄露测试。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADERequire of Regulations 法规的具体要求? FDA CDER/CBER（药物评估与研究中心/生物制品 评估与研 FDA CDER/CBER（药物评估与研究中心/ 生物制品评估与研究中）2004年版《无菌操作指 南》鼓励使用隔离器， “与传统的无菌操作方式 相比，使用隔离器具有切实的优势， 比如可降低 操作过程中被微生物污染的机率。”Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADERequire of Regulations 法规的具体要求? USP &1208& ? Sterility testing - Validation of isolator systems ? ? European Pharmacopoeia 2.6.1. Sterility ? 中国药典 2010版 “无菌检查法” 无菌检查应在环境洁净度10000级下的局部，洁净度 100级的单向流空气区域内或隔离系统中进行。 ? PDA TR 34 on ? Design and Validation of Isolator Systems for the manufacturing and testing of Health care Products ? PDA TR 34《卫生保健产品制造和 测试用隔离系统的设计和验证》Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADERequire of Regulations 法规的具体要求? PIC/S（药物检查合作计划委员会） recommendations to the inspectors for ?Isolators used for aseptic processing and sterility testing? PIC/S 关于《隔离器用于无菌处理和无菌测试》对 于检查员的建议 ? UK Isolators for the aseptic preparation of Pharmaceuticals?适用于无菌制剂医药品的隔离器Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEOEL 职业接触限值Occupational Exposure Limit OEL职业接触限值是职业性有害因素的结束限制量值，指劳动者在职业活动中 长期反复接触对机体不引起急性或慢性有害健康的容许接触 水平 化学因素的职业接触限值可以 起急性或慢性有害健康 的容许接触水平。化学因素的职业接触限值可以分为时间加 权平均容许浓度、最高容许浓度和短时间接触容许浓度三类。 ?时间加权平均容许浓度（PC TWA）指以时间为权数规定的 8小时工作日的平均容许接触水平。 ?通常表示为 ?g（微克）/m3 或者ng（纳克）/m3。Because we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEOEL 职业接触限值暴露极限范围 液体500-50 ppm 50-5 ppm 5-0.5 ppm 0.5-0.05 ppm 0.05-0.005 ppm ＜0.005 ppm有害的和/或低药理学活性 有害的和/或中等药理学活性 中度有害的和/或高药理学活性 有毒的和/或非常高的药理学活性 高毒性的和/或非常高的药理学活性 极有毒的和/或极高的药理学活性暴露极限范围 固体10,000-1000 ug/m3 1,000- 100 ug/m3 100-10 ug/m3 10-1 ug/m3 1-0.01 ug/m3 ＜0.01 ug/m3毒理学/药理学 &特性危险等级 A B C D E FBecause we made it !W E M A D E B A R R I E R S Y S T E MWEMADEWe Focus InBarrier System 隔离系统RABS System 限制进入屏障系统 Isolator System 隔离器系统 IBC System 粉体/固体制剂中间产品密闭转运系统 LAF Booth System 层流防护罩系统HPVBS Sterilizer System过氧化氢生物灭菌器系统HPVBS Generator Unit 过氧化氢发生器单元 HVPBS Pass-Through Hatch 过氧化氢传递窗 Sterilization Solution of Rooms 房间灭菌解决方案 Water Purification System 水系统 Clean Room System 洁净室系统 Clean Tube System 洁净管道系统 GMP Consultation GMP顾问咨询 Validation Service 验证服务Pharmaceutical Engineering 洁净工程 Validation Service 验证服务上海净达制药设备系统工程有限公司上海市嘉定区江桥万达广场6号写字楼10楼 邮编：201800 电话：+86 21
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DQ 应符合 URS/ GMP 法规要求,对 URS 不符合项,应 需求 与需方协商确认 ...RABS隔离器如何编制符合... 42页 免费 如何制定一份URS 46页 免费 URS文件模板...RABS 直到 2005 年才被 ISPE 正式定义,是一种介于传统洁净室和隔离器之间的 ...这在美国药典 1116 和欧盟 GMP 的附录 1 内都有明确规定,能够形成一个 半...
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