抗D免疫球蛋白在胎儿/新生儿RhD血型不合溶血病中的应用进展
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抗D免疫球蛋白在胎儿/新生儿RhD血型不合溶血病中的应用进展
抗D免疫球蛋白在胎儿/新生儿RhD血型不合溶血病中的应用进展黄冰雪?王来栓复旦大学附属儿科医院新生儿科Rh血型系统是人类除ABO血型系统以外最重要的血型系统。Rh抗原主要有D、C、c、E、e等5种，其中以D抗原的免疫原性最强，且最为重要。若胎儿和母体RhD血型不合，即母体血型为RhD阴性，而婴儿为RhD阳性时，就有发生RhD血型不合所致新生儿和胎儿溶血病（hemolytic disease of the fetus and newborn，HDFN）的风险。研究发现，在临床应用抗D免疫球蛋白之前，RhD阴性妇女再次妊娠RhD阳性且ABO血型相合的胎儿后，发生同种免疫的概率约为16%[1]。1968年，抗D免疫球蛋白开始用于预防HDFN，此后孕母同种免疫的发生率明显下降，与之相关的胎儿和新生儿死亡率也从46/100 000下降至1.6/100 000[2]。但在尚未开展预防性应用抗D免疫球蛋白的一些发展中国家，若发生RhD血型不合所致的HDFN，仍有14%的死产发生率，而在存活的新生儿中，也可有50%发展为脑损伤，甚至死亡[3]。一、HDFN的治疗HDFN的临床表现因免疫反应的严重程度而不同。在胎儿期，因红细胞破坏，可发生胎儿贫血、水肿等表现，甚至发生胎死宫内。存活新生儿仍可表现为贫血、黄疸、水肿，部分可因胆红素水平过高而发展为胆红素脑病，出现神经系统后遗症；部分严重溶血患儿可在新生儿期死亡。对于明确为RhD阴性的孕妇，孕期需规律随访抗体滴度[4]，在24孕周前应每月监测1次，此后每2周监测1次。若抗体滴度始终处于较低水平，则可妊娠至足月分娩。如抗体滴度达到1∶32及以上，则需要检查胎儿是否有溶血表现。可通过B超随访胎儿是否有水肿，并可通过羊水评估胆红素水平，或采用多普勒超声检测胎儿大脑中动脉收缩期血流峰值，以判断胎儿贫血程度。其中，大脑中动脉收缩期血流峰值的临床应用价值较高，这一指标在监测胎儿贫血方面的可信度已得到多项研究证实[5-6]。目前这一指标已逐渐取代其他方法，成为胎儿贫血的主要监测手段。当提示胎儿严重溶血时，为进一步明确诊断，可考虑行脐静脉穿刺。若胎儿红细胞压积＜0.3，则需行宫内输血以改善贫血。若经治疗，胎儿仍有严重的贫血相关表现，则需考虑评估胎肺成熟度及孕周，必要时在促胎肺成熟治疗后终止妊娠。二、抗D免疫球蛋白预防HDFNRhD阴性妇女孕有RhD阳性胎儿时，在一些可能使孕母致敏的事件（potential sensitizing event，PSE）发生后，胎儿红细胞均可能进入母体血液循环，发生胎儿-母体输血[7]。随孕龄增长，胎儿-母体输血的量和频率均会增加[8]。来自胎儿红细胞表面的D抗原可刺激母体，产生抗体而致敏。当D抗原再次进入已致敏的母体循环后，记忆B淋巴细胞便可在短时间内产生大量可通过胎盘的IgG抗体。这些抗体进入胎儿循环，识别胎儿红细胞表面抗原并与之结合，引发胎儿体内的免疫反应，即可发生溶血。但母体巨噬细胞吞噬RhD血型不合的胎儿的红细胞，需经过一段时间才能释放出足够的抗原，且初发免疫反应发展缓慢，所产生的抗体不能通过胎盘屏障的IgM，故RhD血型不合溶血病常发生于再次妊娠，其中胎儿-母体输血是同种免疫反应的基础。目前我国对RhD血型不合溶血病的孕妇主要是监测和对症治疗，缺乏特异性的治疗手段。从RhD血型不合的发病机制可以发现，孕妇抗D同种免疫应答（即致敏过程）一旦完成，再次暴露于D抗原，就有可能产生溶血反应，使抗体介导的免疫抑制预防作用失效。因此，预防RhD血型不合新生儿溶血病的重点应当在于阻断母体建立抗D免疫应答的过程。抗D免疫球蛋白最早在20世纪60年代用于预防同种免疫性溶血，有产时以及产前PSE等2个使用时机[9]。此后，随着规范、足量的抗D血制品投入临床应用，抗D免疫球蛋白也开始常规应用于临床。近年来，美国由D抗原引起的HDFN的发生率从16%下降至0.5%[1]。但胎儿-母体输血并不只发生于孕期PSE及产时，而实际在孕期最后6个月均可能发生。且随孕周增加，进入母体的胎儿红细胞数量也增多。研究表明，孕妇致敏主要发生在孕期最后12周；也有临床研究证实，在孕期最后3个月常规应用抗D免疫球蛋白，对预防HDFN有较明显的效果[9]。统计显示，大约每1 000例分娩中，就可有3例发生过量的胎儿-母体输血。可用Kleihauer等检查方法检测胎儿-母体输血，若结果为阳性，需进一步计算出血量，以判定常规的抗D免疫球蛋白剂量能否清除母体中的胎儿红细胞。若出血量大，必要时应追加使用抗D免疫球蛋白，确保母体中无残留的胎儿红细胞激活免疫反应[7]。有报道显示，在瑞典斯德哥尔摩地区，并没有在PSE后常规检测胎儿-母体输血，也未追加使用抗D免疫球蛋白，但该地区RhD同种免疫发生率也很低（0.5%）。这一现象可能与抗D免疫球蛋白并不是靠清除所有胎儿RhD阳性红细胞发挥作用，而可能具有阻止免疫反应起始阶段的作用有关[9]。抗D免疫球蛋白的作用机制目前尚未明确。2014年英国血液学标准委员会针对RhD阴性孕母致敏及新生儿溶血病发布了一项指南[7]，其中对抗D免疫球蛋白在孕期的使用方法做了详细说明。该指南建议，在妊娠最后3个月和产后常规使用抗D免疫球蛋白；在28孕周前若出现PSE，需要临时使用抗D免疫球蛋白，以阻断免疫反应的发生。除英国外，目前还有一些国家针对抗D免疫球蛋白的使用制定了具体的指南[7,10-11]。这些指南中，关于抗D免疫球蛋白的使用原则相似，但就产前PSE包含的事件、早期流产的处理、产前是否常规预防使用抗D免疫球蛋白及应用的时间和剂量，以及胎儿-母体输血检查等方面的细节有所不同。目前日本并没有由权威机构制订的抗D免疫球蛋白应用指南，但RhD阴性母亲分娩RhD阳性婴儿后，一般常规使用抗D免疫球蛋白。不同医疗机构对早孕期流产后是否应用抗D免疫球蛋白，则持不同态度。虽然很多产科医师建议在28孕周左右预防性使用抗D免疫球蛋白，但是该国卫生主管机构只建议在产后使用[10]。有学者发现，用于母体的抗D免疫球蛋白可通过胎盘进入胎儿体内，这些抗体也有使胎儿发生溶血的风险。Maayan-Metzger等[12]发现，在足月RhD阳性新生儿中，有20%直接抗人球蛋白试验阳性，但是并无发生溶血的证据。考虑到RhD阴性母亲在28孕周时常规使用抗D免疫球蛋白，此时高抗体滴度可能会增加28孕周左右出生的早产儿的溶血风险。随后在早产儿中进行的回顾性研究结果也未见溶血相关表现[13]。而在已经发生免疫反应的孕妇中使用抗D免疫球蛋白，将无法预防新生儿溶血的发生。有报道认为，可给予孕妇大剂量非特异性免疫球蛋白，以治疗胎儿溶血[14]，但疗效还有待进一步研究证实。三、无创产前胎儿RhD基因分型研究发现，RhD阴性者在白种人的比例较高，近40% RhD阴性血型孕母的胎儿血型也为RhD阴性[9]。对这些孕妇使用抗D免疫球蛋白是不必要的。若能早期明确胎儿的血型，就能避免反复输注抗D免疫球蛋白造成的资源浪费。Lo等[15]最先成功地在孕有RhD阳性胎儿的RhD阴性母体血中检出RhD基因。进一步研究显示，母体血中的胎儿DNA产生于滋养层的细胞凋亡过程，这部分DNA半衰期相对较短，保证了母血D抗原不会来自于前次妊娠[16]。此后，从母血中提取胎儿DNA成分，进而分析胎儿的血型的技术逐渐成熟起来。在妊娠38 d，母体血中即可检测出胎儿DNA；20孕周后，胎儿RhD DNA已可被聚合酶链扩增技术检出[17]。该技术的关键点在于如何控制保证提取了足够的胎儿DNA，以避免假阴性。当RhD阴性孕妇所妊娠胎儿的RhD基因型检测结果为阴性时，尚不能完全判定胎儿为RhD阴性，需要继续检查，以确定母血中存在胎儿DNA[18]。可进行胎儿性染色体分析。若检测出Y染色体的序列，则可认为存在胎儿DNA，即胎儿为RhD阴性。但如果胎儿为RhD阴性女性，则需测定单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）。SNP具有个体差异。由于胎儿继承父源性的基因，胎儿的SNP与母体不完全相同。若92个SNP中有6个以上的不同，也可认定胎儿为RhD阴性。目前无创产前RhD基因型测定在许多欧洲及美国实验室已成为常规项目。编码D抗原的RhD基因结构复杂，存在不同的等位基因。RhD基因阳性、D抗原阴性等位基因称为RhD无效等位基因。不同民族或种族中的RhD无效等位基因的分布不尽相同[19]。例如，高加索人和中国人以RhD-CE(2-9)-D2等位基因为主，而在黑人中RhDψ假基因则更为常见。在大部分高加索人及中国人中，RhD阴性表型者完全缺失RhD基因，此情况下RhD阴性母体血中检测出RhD基因，即能推断胎儿为RhD阳性。但是，非洲黑人RhD阴性人群中，无效等位基因的比例高达82%[20]，故对这些种族人群需要进行更加细致的基因型分析。为验证无创产前胎儿RhD基因型测定的可行性，荷兰在开展筛查项目后的第1年，产妇分娩后仍行脐血RhD血型鉴定。对比2项检查结果后发现，在25 000例中，无创产前胎儿RhD基因型测定仅有8例（0.03%）为假阴性[9]。Tiblad等[21]在瑞典进行了一项大样本量研究。该国此前产前未常规预防使用抗D免疫球蛋白。对照组的RhD阴性母亲使用抗D免疫球蛋白的指征仅包括在产前进行了可能发生胎儿-母体输血的有创检查、12孕周后终止妊娠或产后，研究组则进行RhD基因型测定。若RhD阴性母亲的胎儿血型为RhD阳性，则在28~30孕周常规预防性使用抗D免疫球蛋白。研究结果显示，无创产前胎儿RhD基因测定联合产前常规预防使用抗D免疫球蛋白后，RhD同种免疫发生率由0.46%下降至0.26%，差异具有统计学意义。英国从2002年起开始常规预防使用抗D免疫球蛋白预防HDFN。此后的研究显示，在未检测RhD基因型时，有38%的孕妇不必要地使用了抗D免疫球蛋白；而将RhD基因型检测作为输注抗D免疫球蛋白的指导后，使用抗D免疫球蛋白的比例下降至2%，并且RhD基因测定在近2 000例孕妇中仅有3例假阴性（0.2%）[22]。该检测方法有效地减少了抗D免疫球蛋白的资源浪费。故可以认为，无创产前胎儿RhD基因型测定是应用抗D免疫球蛋白预防HDFN的一个重要环节。四、抗D免疫球蛋白的制备抗D免疫球蛋白能发现并清除母体血液循环中RhD阳性胎儿红细胞，避免发生同种免疫反应。此外，抗D免疫球蛋白还可用于RhD血型鉴定，以保证同型血的输注，在预防RhD血型不合所致的HDFN中意义重大。目前共有3种类型的抗D免疫球蛋白制剂，即多克隆抗体、单克隆抗体以及基因工程重组抗体。最早的抗D免疫球蛋白为产自人血清的多克隆抗体。RhD阴性母亲如在孕期发生免疫反应，其血浆中可产生大量抗体，这也是最初一代抗D免疫球蛋白的来源。但随着抗D免疫球蛋白在预防HDFN中的普及运用，发生同种免疫反应的孕妇越来越少，抗体来源受限。此后的抗D免疫球蛋白主要通过免疫男性志愿者制备得到。而为了维持志愿者体内足够的抗体滴度，常需要反复多次注射RhD阳性红细胞，以刺激免疫产生抗体。血浆来源免疫球蛋白一直存在着病毒传播的安全性问题，特别是20世纪初，变异的克-雅病病毒在血浆制品中的传播，使研究者努力寻找其他可大规模生产的、安全可靠的可替代抗体[23]。在这种情况下，产生了单克隆抗体及基因工程抗体。它们都源自人免疫球蛋白基因或人B细胞，但表达系统各异，如人B细胞系、中国仓鼠卵巢细胞、人鼠杂交瘤及鼠骨髓瘤等。在过去的几十年间，多种单克隆及基因工程抗体均进行了0期临床试验，主要评估各抗体清除RhD阳性红细胞以及阻断RhD免疫反应的能力。研究结果显示，这些抗体的效果各异：有2个源自人B淋巴细胞系的单克隆抗体，可以有效清除红细胞、阻断免疫反应，效果与多克隆抗体几乎相同，但是需要更大的剂量。一些基因工程抗体的红细胞清除情况则远不如多克隆抗体，并且清除效果不随抗体剂量增加而发生变化。其中一种源自人鼠杂交瘤细胞的单克隆抗体在清除红细胞方面的效果不稳定，甚至可能增强了RhD免疫反应，甚至有1例发生严重溶血反应[24]。Rozrolimupab是由针对RhD抗原的、由25种单克隆抗体混合而成的新型重组抗体，在健康男性志愿者的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，未发现明显的不良反应，且红细胞清除率与血浆来源的多克隆抗体相仿[25]，具有良好的应用前景。目前该抗体用于HDFN的Ⅱ期临床试验正在进行中，其效果及安全性还需进一步数据证实。单克隆及基因工程抗体在预防HDFN的方面，距离广泛投入临床应用，还有明显距离。目前抗D免疫球蛋白在国内并未常规使用。虽然汉族人群RhD阴性者仅占0.34%，但一些少数民族，如维吾尔族和塔吉克族人群中，RhD阴性者分别为5%和15%[26]。我国人口基数大，且现全球人口流动性增大。随着相关生育政策的调整，RhD血型不合溶血病在国内的发生率可能进一步升高，抗D免疫球蛋白在国内常规使用已刻不容缓。抗D免疫球蛋引入国内市场后，考虑到经济、有效地预防HDFN的需要，提出如下建议。（1）孕妇在首次产前检查时，应查明RhD型别，及是否已产生同种免疫反应。对RhD阴性、尚未产生抗体的孕妇，推荐孕期使用抗D免疫球蛋白。（2）无创产前胎儿RhD基因型的测定可协助判断抗D免疫球蛋白使用的必要性。（3）有关抗D免疫球蛋白的具体使用时机及剂量，推荐参考英国2014年的使用指南[7]。（4）若高度怀疑产生了过量的胎儿-母体输血，在这一事件发生后应行相关检查，必要时追加使用抗D免疫球蛋白。
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免疫球蛋白
1、免疫球蛋白的作用
免疫球蛋白是有很多种类型的，而其中的一种就是肝免疫球蛋白。这个也是我们平常比较常见的一种。是可以预防病毒的感染，减少乙肝的发生。现在的医学都会把这种免疫制作成药，服用后就能够用来预防预防乙肝的发生。而且这种免疫是人体健康的血浆，是经过高科技的提取和杀菌，冻干制作而成的，是可以给身体带来很大的保护作用。
2、丙种免疫球蛋白
丙种免疫球蛋白是可以用来治疗水痘，等病毒感染以及细菌感染的治疗。而且还可以用来治疗哮喘以及一些过敏性等过敏性的疾病。如果是和抗生素一起使用的话，是能够提高对一些严重细菌或者是病毒性疾病感染的抵抗作用。这种蛋白中是含有各种健康的抗体，是可以提高人体以及抵抗能力作用。还可以用来预防各种感染性疾病。
3、抗d免疫球蛋白
抗d免疫球蛋白一般是用来预防新生儿型血溶症的。是可以预防婴儿一些先天性疾病的发生。一般在后，会注射母体，然后通过胎盘的过滤，减少新生儿黄疸发生的几率。但是这种蛋白小孩子是不能注射的，不然是对发育有一定的影响。一般是母体注射后，会和体内的d抗原结合，形成一种新的抗体，从而来保护胎儿。一般在怀孕后28周或者是72小时注射。
4、免疫球蛋白a偏低
免疫球蛋白a偏低一定要注意病综合征，肠胃疾病的发生。因为该物质的缺少，就会造成体内器官的变化，从而就会导致一些肠胃疾病的发生。这个是需要进一步的检查，最好是在医生的建议下治疗。免疫球蛋白a偏低主要是会影响免疫力，身体会变得虚弱。所以平常还是要提高，高纤维，低脂肪的饮食。此外，还要注意加强锻炼，提高身体的抵抗能力。
5、免疫球蛋白高
免疫球蛋白高多数是因为各种感染性所致的，多数是和有直接关系。大部分是因为病毒性肝炎所致的。这种情况，如果患者的白蛋白是正常的，那么是不会有什么危害的。但是最好还是要去医院做个检查。看下是不是有乙肝疾病。因为免疫球蛋白偏高多数是和肝病有关，所以发现自己有偏高的症状。特别是已经患有肝病的患者，那么就要高度重视，尽快检查，降低对身体的损伤。
微信扫一扫请问O型RH阴性血型第一胎需要打抗D免疫球蛋白吗？
病情描述：我是O型RH阴性血型的孕妇，明天就4 个月了。医院的医生建议我28周、32周、产时各打一针抗D免疫球蛋白。但是听说这种针不好买到，要到香港买，但是没办法到香港，也不认识人在香港，所以想请问下，怀孕第一胎有必要打这种针来防溶血症的发生吗？
患者信息：
发病时间：不清楚
你好O型RH阴性血型第一胎需要打抗D免疫球蛋白，可以考虑下次怀孕全面检查的
疾病常识&·&血栓性血小板减少性紫癜
血栓性血小板减少性紫癜又称血栓性微血管病性溶血性贫血、血小板血栓形成综合征等。为一种不常见的血栓性微血管病，伴有微...&
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