科研处_北京大学第一医院
　　　　　　
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2013年度北京市科学技术奖推荐项目公示&
我单位推荐下列项目申报2013年度北京市科学技术奖，特进行公示。公示期： 2013&& 年 3 月 21 日至 &2013& 年& 3月 31 日，公示期内如对公示内容有异议，请您向科研处反映。
联系人及联系电话：李娌
附:公示内容
项目名称：核小体结合蛋白在泌尿系肿瘤发生发展中的作用机制研究
候选单位：1北京大学第一医院
候选人：1周利群，2蒋宁，3王建伟，4李学松，5瓦斯里江•瓦哈甫6纪世琪，7宋刚，8张晓宇，9杨学贞，10黄晨，11姚鲲
项目简介：
本项目以影响基因转录和表达的重要核小体结合蛋白1（NSBP1/HMGN5）为靶点，较为系统地研究了其影响细胞表型转化、肿瘤发生及发展的分子机制，探索阻断其生物学作用对泌尿系肿瘤的治疗效应。
NSBP1/HMGN5,是快速泳动蛋白家族的新成员之一，NSBP1/HMGN5与常染色质核小体结合后造成的染色质构型改变是调整细胞转录模型高保真度的重要机制。
本项研究将NSBP1/HMGN5与泌尿系肿瘤特定的临床疾病联系起来。在前列腺癌组织中从RNA、蛋白质水平验证了NSBP1/HMGN5的高表达，并成功构建了NSBP1/HMGN5的shRNA慢病毒载体，筛选出最佳抑制序列并成功转染前列腺癌细胞系，初步探讨了其对前列腺癌细胞系增殖、凋亡和侵袭力的作用；在研究中发现NSBP1/HMGN5的表达与膀胱癌的病理分期、组织学分级呈正相关。NSBP1/HMGN5通过调控周期蛋白CyclinB1进而阻断或延缓细胞周期，以及通过MMP-9的活性影响膀胱癌细胞的侵袭力；使用在前列腺癌研究中设计的慢病毒载体，抑制了NSBP1/HMGN5在肾癌细胞的表达，从体外到体内并结合临床详细阐述了NSBP1/HMGN5在疾病发生、发展中的作用。
项目名称：内源性二氧化硫-心血管调节的新型气体信号分子
候选单位：1北京大学第一医院
候选人：1金红芳，2杜军保，3唐朝枢，4杜淑旭，5王新宝，6卜定方，7李真真，8刘叠，9陈珊珊，10孙燕，11赵霞，12张荣媛
项目简介：
气体信号分子以其独特的生物学特征开创了生命科学的新领域，探寻具有重要心血管生物学意义的新型内源性气体信号分子并揭示其心血管学效应是当今医学与生命科学领域的重大科学问题。
本项目组研究发现，（1）心血管组织存在内源性二氧化硫(SO2)生成体系，揭示其生成关键酶的心血管表达与定位。（2）揭示内源性SO2具有重要的心血管生理学意义，发现SO2可调控血压、舒张血管及调节心肌舒缩功能，并阐明SO2发挥心血管效应的重要靶点为心肌细胞及血管平滑肌细胞L型钙通道。（3）率先发现内源性SO2体系具有重要的心血管病理生理学意义，发现SO2在动脉粥样硬化、高血压、低氧性肺动脉高压、野百合碱（MCT）诱导肺动脉高压、心肌损伤及心肌缺血再灌注损伤发生中具有重要的病理生理学调节意义，并揭示其作用机制包括：① 抑制血管平滑肌细胞增殖、诱导血管平滑肌细胞凋亡及缓解肺血管胶原重塑；② 保护血管内皮细胞功能，抑制氧化应激损伤；③ 保护心肌线粒体超微结构功能；④ 抑制&心肌过度内质网应激，缓解细胞内钙超载及减少心肌细胞凋亡；⑤ 上调LDLR表达，促进LDL回收和降解，降低血脂水平；⑥ 促进内源性气体信号分子H2S和NO生成。基于上述重要的创新性发现，本项目组首次提出：内源性SO2是心血管调节的新型气体信号分子。
以上研究极大地推动了气体分子调控理论与心血管疾病发病理论的进步，对于扩大气体信号分子家系具有重要科学价值，对于深化心血管疾病的发病理论，探寻其治疗新靶点具有重要的潜在应用价值。相关研究成果发表学术论文49篇，其中SCI论文19篇。研究工作在国内外学术会议上特邀专题讲座8次，大会报告及壁报交流29次。发表特邀综述，得到国内外同行的高度评价与关注。培养硕士、博士研究生及博士后人员20余名。
项目名称：无创性线粒体基因突变分析在线粒体遗传病诊断中的应用
候选单位：1北京大学第一医院
候选人：1戚豫，2马祎楠，3杨艳玲，4张英，5王松涛，6李琳 7吴海荣，8裴珮，9王朝霞，10袁云
项目简介：
线粒体病是一组由于遗传缺陷引起线粒体ATP合成障碍而导致的一组复杂的异质性疾病，是目前较常见的一种多组织疾病。由于该病临床表现非常多样且特异性不强，确诊困难，故分子遗传学诊断尤为重要。
有创肌活检是诊断金指标，但是常常被大部分患者拒绝。少创性的血液标本线粒体DNA分析不能完全反映疾病的严重程度，不能提供症状前的诊断和无症状亲属的发病风险预测和遗传咨询，甚至会提供假阴性的结果。本项研究建立了一种简便、无创、可靠的方法——尿液线粒体DNA突变分析。在研究中发现尿液中线粒体突变比例普遍显著高于血液线粒体突变比例的2-3倍，并与肌肉突变比例相当且存在正相关（r=0.900，P&0.05）。在检测应用前期，对120例无症状的先证者母系亲属进行检测，发现中有25例在血液中未发现线粒体突变，而在尿液中检测到突变。另外，尿液线粒体突变比例与患者临床表现密切相关，尿液中的突变比例越高，临床症状越重。该方法无创，400微升随机尿液即可满足实验的需要；尿液DNA提取方便易行，利用本课题组自己开发的尿液提取试剂盒，15分钟即可提出DNA；费用较少，减轻了患者的经济负担；更为重要的是可以对此类疾病“症状前预防”，根据先证者发现的已知突变，对家族成员进行线粒体分子遗传学诊断，对于具有同样突变的个体进行早期监控，早期治疗，延缓发病时间，提高生存质量。
几年来共接纳来自全国各地的2600份标本进行尿液线粒体DNA突变分析，阳性率68±12%，对照血液线粒体基因突变检测阳性率提高36个百分点，其中尿液中检测到突变而血液中未检测到突变的158例。积累了大量标本和临床资料，为疾病发病机制、治疗的研究和疾病监测打下坚实基础。
项目名称：脑发育障碍相关性神经遗传病的临床及分子遗传学研究
候选单位：1北京大学第一医院
候选人：1姜玉武，2王静敏，3吴晔，4顾强，5季涛云，6吴希如
项目简介：
本项研究通过从临床到基因诊断、基因型-表型分析以及发病机制的系列研究，在国内首次确诊和报道了4种国际上新发现的神经遗传病，新建立了10种神经遗传病的基因诊断方法，初步阐明了这些疾病在中国患者中独特的突变谱；开展了白质消融性白质脑病(VWM)、伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)以及佩梅病(PMD)的致病机制研究，证实突变蛋白表达及转运异常以及内质网应激异常可能是白质脑病的重要致病机制；率先在国内开展智力发育障碍/迟缓（MR/DD）患儿的大规模染色体亚端粒基因拷贝数变异（CNV）检测，首次证实了5.5%的中国特发性MR/DD是由染色体亚端粒微缺失/重复所致,并找到了22个致病性CNVs，这些致病区域的确定为进一步寻找特发性MR/DD的致病基因及MR/DD发生的完整通路提供了有益线索;率先在北京市四区/县示范点采用儿童保健三级网(社区卫生院/所-区/县妇幼保健院-省/市三甲医疗机构)管理与临床研究相结合的模式，建立了一套MR/DD筛查、转诊、病因学筛查诊断、干预、随访体系,建立智力障碍/脑发育迟缓的完整资料数据库、样本库（DNA、血浆、淋巴母细胞库）以及基于数据库的专业网站；明确示范点智力障碍/脑发育迟缓的病因构成、遗传缺陷构成以及临床表型-基因型关系，为我国的相关公共卫生决策、卫生资源配置等公共卫生决策提供参考数据;利用已建立的分子诊断平台为全国同行准确诊断提供支持，开展了相应的产前诊断，通过本项目进一步推广应用将会使更多的既往无法诊断的病人得到准确的分子诊断，使这些家庭得到准确的遗传咨询与产前诊断，从而减轻患者家庭以及社会的精神、经济负担。因此本系列研究具有广阔的推广应用前景，不仅具有医学研究价值，更具有重要的社会意义。
项目名称：&新药临床试验药物基因组学技术平台建立
候选单位：北京大学第一医院
候选人：1崔一民，2赵侠，3周颖，4向倩
项目简介：
以与药物代谢、效应有关的基因为靶点研制新药、考察新药的药效和安全性，做到根据基因特征有针对性地分组试验人群，是新药研发的重要趋势，对于优化临床试验设计，制定个体化给药方案具有重要的意义。在崔一民教授的带领下，经过数年的努力，药剂科临床药理团队在成熟的I期临床试验平台上建立了药物基因组学技术平台。该平台组成包括：完善的实验室硬件条件、成熟的单核苷酸多态性基因分析技术、志愿者DNA标本库、经验丰富的科研人员。
“新药临床试验药物基因组学技术平台建立”项目的贡献在于基于成熟的I期临床试验平台上，在国内首先建立药物基因组学技术平台，在标本库和技术平台的基础上，完成了以下三方面工作：第一，开展根据基因特征有针对性地分组试验人群的新药临床试验，为药物基因组学研究在新药临床试验中的规范化应用提供了范例。第二，完成了影响代谢酶、转运蛋白功能的基因型在大样本中国人中的分布特征分析，进一步完善了基因库数据，为中国人药物代谢分布个体差异的阐明奠定了理论和技术基础；第三，在新药临床试验中开展药物基因组学评估，在国内外首次阐明利培酮、托莫西汀、瑞格列奈等药物的中国人个体差异原因，为推进对药物体内代谢的认识做出了重要贡献，还为临床用药剂量的个体化制定、药品说明书用法用量的修订等提供了重要依据。
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2013年3月21日
北京大学第一医院 科研处 版权所有 京icp备356号　京卫网审字(2001)27号地址：北京市西城区西什库大街8号　邮编：100034　Tel： 72507 Fax: E-mail: kyc@ 技术支持“”您的位置： &
siRNA—HMGN5通过影响线粒体相关的信号通路及调节Bcl-2家族蛋白引起前列腺癌细胞系凋亡
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RNA沉默HMGN5基因对肺癌A549细胞增殖的影响及意义
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人HMGN5基因shRNA慢病毒载体构建与RNAi效率的鉴定.pdf4页
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中国实验诊断学 2011年 1月 第 15卷 轻 期
文章编号： 07―04
人 HMGN5基因shRNA慢病毒载体构建
与 RNAi效率 的鉴定
陈 鹏 ，马忠森 ，王秀丽 ，李 博 ，一，任 锦 ，胡娱新 ，郏 博 ，刘
1．吉林大学第二医院，吉林 长春 ．吉林省职业病防治院；
3．吉林大学白求恩医学院临床二系；4．日本千叶大学融合科学研究所 ；5．东北师范大学遗传与细胞研究所
摘要：目的 构建人HMGN5基因的shRNA慢病毒载体并鉴定在肺癌 A549和 H1299细胞上的沉默效率。方法
设计 HMGN5基因特异性siRNA靶点，构建于慢病毒pLL-3．7载体，并筛选获得有效的shRNA慢病毒载体，在293T细胞
包装成病毒颗粒，将其感染肺癌A549和 H1299细胞，应用 Rea1．timePCR方法从 mRNA水平上检测 HMGN5的沉默效
率。结果 构建的慢病毒载体 shRNA的PCR鉴定和测序正确，包装病毒后滴度达到5×10sTU／ml。shRNA慢病毒颗
粒感染 A549和 H1299细胞后 HMGN5基因的mRNA表达量较阴性对照载体慢病毒感染组分别下降了 71．7％和
50．7％。结论 成功构建了HMGN5基因的shRNA慢病毒表达载体，在分子水平能够有效沉默靶基因，为探讨 HMGN5
在肿瘤基因治疗中的作用奠定了基础。
关键词：HMGN5；shRNA；慢病毒
中图分类号：Q782
文献标识码 ：A
ConstructionofshRNA lentiviralvectortargetinghuman HMGN5geneand identificationofRNAiefficiency CHEN ，
MAZhong-sen，WANGXiu-li，eta1． SecondHosphal， inUniversity，Changchun130041，China
Abstract：Objective T
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