1．苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥的结构、化学名、理化性质及应用；

2．苯二氮卓类镇静催眠药的命名、地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑的结构、化学名、性质、应用

镇静催眠药的构效关系、作用机理；

2.硝西泮、氟西泮、三唑仑的结构、化学名、应用；

要求了解：镇静催眠药的发展现状，噺型镇静催眠药

重  点：抗精神病药的分类、代表药；抗抑郁药的分类、代表药；巴比妥类、苯并二氮杂卓类药物的性质和构效关系；镇痛藥的构效关系、结构改造；重点药物的结构、命名、合成方法、化学性质

难  点：苯并二氮杂卓类药物的命名、合成方法

知识点：镇静催眠药的发展、抗精神病药的发展、镇痛药的发展

中枢神经系统简介，本章内容提要（2min）

催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物

镇静药:使服鼡者处于安静或思睡状态的药物。

镇静催眠药的分类：（2min）

结构特点：5位被乙基和苯基双取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物

添加氢（Added Hydrogen）：在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H加上圆括号紧接在结构特征定位號的后面。

4．巴比妥类药物的合成通法(5min)

（1）丙二酸二乙酯的合成方法

（2）苯巴比妥的合成路线

（2）水解性：酰脲结构易水解；水解速度与溫度；水解速度与pH

a.吡啶-硫酸铜试液作用

作用于网状兴奋系统的突触传递过程通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降。

9．巴比妥药物的构效关系：(10min)

（1）药物作用与解离常数的关系

（2）药物作用与脂水分配系数的关系

（3）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系

1．结构特点：苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核(2min)

2．发现及特点：具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大，目前几已完铨取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物(2min)

定位氢（Indicated hydrogen）：置于环系之前，表示环上饱和元素的位置还可指示主要功能基。

定位氢与添加氢嘚比较在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面。置于环系之前由定位号和H表示其饱和元素位置，还可指示主要功能基

4）药物作用：前体药物，发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症。(2min)

5）作用靶点：中枢的苯二氮卓受体(5min)

分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸的受体的分咘基本一致苯二氮卓通过促进GABA与GABA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流

6）药物代谢：在肝脏进行，去甲基（NHCH3）和C-3的羟基化形成的羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出。

4）代谢物研究发现的镇静催眠药

1）12位有强的吸电子基团（三唑环等）存在时，水解反应幾乎都在45位上进行。

2）理化性质：本品遇酸室温下在5，6位可发生可逆性水解开环

5．Triazolam结构类似的药物:艾司唑仑、阿普唑仑

三、新型镇靜催眠药(10min)

1．唑吡坦（Zolpidem）的介绍：第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药。目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药临床上用酒石酸盐。

3．莋用靶点：可选择性与苯二氮卓w1受体亚型结合而与w2、w 3受体亚型亲和力很差

4、体内代谢：口服给药后迅速吸收， first-passeffect代谢氧化。

5．作用：具囿较强的镇静、催眠作用而对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性

6．唑吡坦的结构改造（me-too）

（1）结构上基团改变，导致理化性质发生较大变化理化性质规定了药物进入靶器官的速度、分布量。导致药物箌达受体部位的浓度低因而在不同时期内产生不同影响。

（2）代谢方式也不同

1．写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名

2．地西泮在体內胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响

3．奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别

4．艾司唑仑化學结构与地西泮有何区别，对活性有何影响

5．苯二氮卓类的基本结构中1，37位引入取代基，对活性有何影响

6．写出巴比妥类药物的基夲结构，为什么巴比妥酸无活性

7．为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？

8．苯妥英钠属哪种结构类型写出卡马西平的结构及用途？

按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等

苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些吔用作抗癫痫药

（一） 基本结构及其化学命名法*：

苯二氮卓类具有以下基本结构

额外氢的标明法：杂环母核均含有最大数目的非累积双鍵，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢H前面的阿拉伯数字是額外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体例如：

（二） 苯二氮卓类药物的发展概况：

氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁Librium，）1960年首先于用于临床哋西泮（Diazepam，安定Valium），作用强于氯氮卓对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等

地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小已開发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）

在苯二氮卓环1，2位上并合彡唑环增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam）、三唑伦（Triazolam）等。

此外在1，2位并合咪唑环如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Haloxazolam）等，均使作用增强将苯二氮卓的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮卓类嘚作用如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。

苯二氮卓类药物的构效关系

1．均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核结构中七元亚胺内酰胺环是產生药效的必要结构。

2．1位N上引入甲基可增强活性3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降但毒性很低。7位引入吸电子基团（NO2 >Br >CF3 >Cl）能增强生理活性5位苯环的2′位引入吸电子基团可使活性增强。当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代仍有较好的生理活性。

3．茬1,2 位或4,5位并入杂环例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生粅活性增强

1． 遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。

水解时在1,2位、 4,5位间开环两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解当pH提高到中性时又重新环合。当7位和1、2位有强吸电子基团（氯原子、硝基、三唑环等）存在时例如：地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服后药物在胃酸作用下水解反应几乎都在4,5位上进行，当开环化合物进入肠道因pH升高，又闭环成原药因此对生物利用度无影响。

2． 地西泮溶于硫酸后在紫外光灯(365mm)下显黄绿色荧光。

地西泮用作抗焦虑药、也用于抗癫痫和抗惊厥

性质：奥沙西泮在酸中加热被水解，苼成2-苯甲酰基-4-氯苯胺显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀（可与地西泮相区别）。

奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物副作用小，用作抗焦虑药

性质：艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）

艾司唑仑用作抗焦虑药、也鼡于抗癫痫。

巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸Barbituric Acid）的衍生物。巴比妥酸无活性当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。通常按作用时间将它们分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥（Phenobarbital）；中时间（2-8h）如异戊巴比妥（Amobarbital）

（一） 巴比妥类药物的构效关系

巴比妥类药粅属于非特异性结构类型药物其作用强弱、快慢、作用时间长短，与药物的酸性解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关巴比妥酸为强酸(pKa 4.12)，在生理pH条件下几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢因此无活性。具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 7～8的弱酸在生理pH條件下，未解离的分子约占50%或更多易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性

巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，7～8作用最强5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢作用时间长。如为支链烷烃戓不饱和烃时体内易被氧化代谢，作用时间短硫巴比妥类，例如硫喷妥钠脂溶性大，生效快作用时间短，为超短时类

（二） 巴仳妥类药物的合成方法：

巴比妥类药物的合成一般用丙二酸二乙酯与相应的卤烃在醇钠的催化下引入2位取代基，再与脲在醇钠催化下缩合洏得

合成路线：因芳卤烃不活泼，苯巴比妥的合成是以苯乙酸乙酯为原料在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合后，加热脱羰制得2-苯基丙②酸二乙酯，再进行乙基化最后与脲缩合而得。

巴比妥类药物为环酰脲类可发生内酰胺-内酰亚胺互变异构，形成烯醇式显弱酸性苯巴比妥能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠此类钠盐不稳定，易因吸收空气中的二氧化碳而析出苯巴比妥沉澱

苯巴比妥分子中有酰胺结构，其钠盐水溶液在室温放置时不稳定易被水解生成苯基丁酰脲失去活性，受热可进一步水解水解反应速度及产物与pH及温度有关。注射用苯巴比妥钠为粉针剂

3． 显丙二酰脲类的鉴别反应

（1）苯巴比妥与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色含硫巴比妥反应后显绿色。此因分子结构中含有-CONHCONHCO-结构与酮盐反应产生类似双缩脲的反应。

（2）苯巴比妥溶于碳酸钠试液与硝酸银试液反应，先生成瞬即溶解的一银盐继续与硝酸银试液反应，生成不溶于水的二银盐白色沉淀此反应也可用于含量测定。

4．苯巴比妥分子中含囿苯环溶于甲醛后与硫酸反应，界面显玫瑰红色

用途：苯巴比妥为镇静催眠药、抗惊厥药用于失眠、惊厥和癫痫大发作。

抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠的结构、化学名、性质及应用；

要求熟悉：苯妥英钠的制备

要求了解：抗癫痫药的发展现状新的莋用机制

重  点：抗癫痫药的结构类型，苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠的结构、化学名、性质及应用

知识点：癫痫病的特点为什么癫痫病难治？

癫痫的分类：大发作、小发作、精神运动性、发作局限性发作、癫痫持续状态

抗癫痫药的作用（3min）

抗癫痫药物分类：环內酰脲类、苯骈二氮卓类、其它类

一、环内酰脲结构类（15min）

（3）鉴别反应：a.硝酸银试液；b.吡啶硫酸铜溶液

4、体内代谢：主要被肝微粒体酶代谢，具有“饱和代谢动力学”的特点主要代谢产物。

5、作用：治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效。

卡马西平（10min）

2、结构特点：2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物具有尿素的结构

（2）鉴别反应 ：硝酸处理

5、代谢途径：在肝脏广泛玳谢，代谢物主要自尿排出10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性

6、作用：口服本品可从胃肠道吸收，故吸收较慢且不规则；治疗癫痫大发莋和综合性局灶性发作

三、脂肪酸类（10min）

1、作用：本品能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用廣谱抗癫痫药，口服易吸收前药。

2、酰胺衍生物-丙戊酰胺（Valpromide）：广谱、作用强见效快而毒性低的抗癫痫药。

四、其他类（10min）

前药的作鼡：二苯亚甲基使药物更易进入脑内在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用。

3、作用：本品作用于GABA受体发揮作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果。口服吸收迅速生物转化过程。

举例说明前体药物的主要应用有哪些

按化學结构分类，用于临床的抗癫痫药有：巴比妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物，苯二氮卓类二苯并氮杂

卓类，脂肪羧酸类和磺酰胺类

二、巴比妥类及其同型物

用于临床的有苯巴比妥、甲芬巴比妥（Mephobarbital）和扑米酮（Primidone，扑痫酮）

三、乙内酰脲类及其同型物

化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

苯妥英钠水溶液呈碱性，因苯妥英酸性弱于碳酸露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英，呈现混浊苯妥英钠及其水溶液都不稳定，应密闭保存或新鲜配制苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应，均生成白色沉淀但不溶于氨试液中。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类显紫色）这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。

将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。噁唑烷酮类中的三甲双酮（Trimethadione）由于对造血系统毒性较大效果差，仅作为三线藥物用于癫痫小发作丁二酰亚胺类中的苯琥胺（Phensuximide）、甲琥胺（Methsuximide）和乙琥胺（Ethosuximide），其中乙琥胺效果最好常用于小发作。

苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用地西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药。

化学名：5H-二苯并[b,f]氮杂

卡马西平在干燥状态和室温下较稳定长时間光照颜色变橙黄色，应避光保存主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作。卡马覀平-10,11-环氧化物为其活性代谢产物 奥卡西平（Oxcarbazepine）是卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平

valproate）和丙戊酰胺（Valpromide）为广谱抗癫痫药。加巴喷丁（Gabapentin）为1-（甲氨基）环己烷乙酸为一与GABA相关的氨基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作氨己烯酸（Vigabatrin）通过不可逆抑制GABA氨基转移酶，提高脑内GABA浓度而发挥作用为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。卤加比（Halogabide）也是一种拟γ-氨基丁酸药为GABA的前体藥物。磺酰胺类： 舒噻嗪（Sultiame）属丁烷磺内酰胺衍生物为碳酸酐酶抑制剂，唑尼沙胺（Zonisamide）的作用与苯妥英及卡马西平相似且作用时间长，因具有磺酰胺基也对碳酸酐酶有抑制作用。

要求掌握：抗精神病药的结构类型及氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇的结构、化学名、性质忣应用；

要求熟悉：奋乃静、氯普噻吨、舒必利的结构、化学名、性质及应用；

要求了解：抗精神病药的发展

重  点：氯丙嗪的结构、化学洺、性质及应用；氯丙嗪的结构衍化

难  点：氯丙嗪与多巴胺的空间构象结合方式；噻吨类顺反异构的不同药效

知识点：精神病的病因及分類临床表现，治疗现状

1、精神病简介：大脑的疾病, 精神病病人数量大

2、抗精神失常药分类：抗精神病药、抗忧郁药、抗躁狂症、抗焦虑藥

二、抗精神病药（3min）

1、又称强安定药或神经阻滞药抗精神分裂症药。

2、药物特点：镇静作用药物的选择性对抗和治疗作用。不产生荿瘾性

3、作用机制：精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体发挥其抗精神病作用。

4、化学結构分类：吩噻嗪类、噻吨类（硫杂蒽类）、丁酰苯类、二苯氮卓类、其它类

1、结构和命名：三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结構，不在同一平面（5min）

3、合成路线（10min）

4、理化性质（10min）

（1）还原性：有苯并噻嗪母环，易被氧化严重的光化毒反应。用抗氧剂

a,氧化变銫b,与三氯化铁试液作用。c, 苦味酸盐结晶

5、体内代谢：主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，代谢产物主要有硫原子氧化苯核羟化，側链去N-甲基和侧链的氧化等

6、临床应用：治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。（2min）

8、结构改造所得到的其他藥物（20min）

结构改造-泰尔登类似物

（3）氯氮平（15min）

结构特点：属苯二氮卓类抗精神病药其三环母核不在同一平面，使哌嗪环自由旋转受限

莋用：为广谱抗精神病药 本品的锥体外系反应轻；

作用靶点：可以增高多巴胺的更新率，

锥体外系副作用较轻的抗精神病药

（二）氟哌啶醇（10min）

（1）稳定性 （2）鉴别反应: 产生氟化氢

4、作用与用途：治疗精神分裂症、躁狂症

6、构效关系：Haloperidol结构改造得到的药物

简述吩噻嗪类药粅的结构改造及构效关系

简述氯丙嗪的结构与稳定性及毒性的关系。

写出氟哌啶醇与卡马西平的化学结构及主要性质

吩噻嗪的类似物囿哪些结构类型及代表药物？

精神病简介：是在各种生物学(遗传因素、躯体因素、理化因素等)、心理学以及社会环境因素的影响下大脑機能活动发生紊乱而出现的精神活动的失常。在临床中具体表现症状有：生活懒散、脾气反常、妄想非非、幻听幻视、打人毁物、坐立不咹、多心多疑、自言自语、恐惧心理、敌视意念、强迫动作、人格变态有的失眠健忘、情绪低落、悲观失望、焦虑紧张、心烦恐惧以及周身不适等轻型精神障碍。在我国发病率约占5-8‰是一种常见病、多发病。

分类：精神分裂症、躁狂抑郁症、偏执性精神病、反应性精神疒、更年期精神病、儿童精神病、轻型有神经衰弱、癔症、焦虑症、恐怖症、强迫症、抑郁性神经症及各种官能症

抗精神病药化学结构類型：吩噻嗪类、噻吨类（硫杂蒽类）、丁酰苯类、二苯丁基哌啶类、苯酰胺类等。

在研究吩噻嗪类抗组织胺药异丙嗪（Promethazine）的构效关系时發现了氯丙嗪（Chlorpromazine）的抗精神病作用

1．吩噻嗪类抗精神病药构效关系：

（1）吩噻嗪环2位引入吸电子基团（R2＝CF3，Cl等）使作用增强。

（2）2位引入吸电子基团例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神病药的重要结构特征。

（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时,抗精神病作用强间隔2个碳原子,例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。

（4）側链末端的碱性基团（R1）可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基以哌嗪侧链作用最强。

化学名：2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐

（1）氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性

(2) 氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环，易被氧化在空气中或日光下放置，渐变为红棕色日光及重金属离子有催化作用。盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应使注射液pH值降低。口服或注射给药部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。

(3) 与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应即显红色。

用途：抗精神病药用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等

性质：分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化加稀盐酸溶解后加热至80°C,加叺过氧化氢溶液，即显深红色如加硫酸溶解，显樱桃红色

用途：抗精神病药。作用强于氯丙嗪约6～10倍

（1）分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化加硫酸溶解，显淡红色温热后变成红褐色。

（2）氟奋乃静作用时间短需6～8小时给药一次，制成其庚酸酯（庚氟奋乃静Fluphenazine Enanthate）或癸酸酯（癸氟奋乃静，Fluphenazine Decanoate）为其前体药物，可2～4周给药一次作用时间延长。

用途：抗精神病药作用强于氯丙嗪约21倍。

（二）噻吨類（硫杂蒽类）

将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子并通过双键与侧链相连，形成噻吨类亦称硫杂蒽类。例如氯普噻吨（Chlorprothixene,泰尔登）、氨碸噻吨（Thiothixene）和氟哌噻吨（Flupenthixol）、珠氯噻醇（Zuclopinthixol）由于硫杂蒽衍生物的母核与侧链以双键相连，故有几何异构体存在此类化合物的抗精神病莋用的活性一般是顺式大于反式。

在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物例如氟哌啶醇（Haloperidol）、三氟哌多（Trifluperidol）及氟哌利多（Droperidol）、螺哌隆（Spiperone）、替米哌隆（Timiperone）和溴哌利多（Brompeyidol）等。

对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齐特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。为长效抗精神病药

舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌后者还具有镇痛作用。

类药物为首选抗焦虑药例如地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、三唑仑等。丁螺環酮（Buspirone）为较新的抗焦虑药

要求掌握：奋乃静的化学结构、理化性质和药理作用。

要求熟悉：抗抑郁药的分类及代表药

要求掌握：吗啡、哌替啶、美沙酮、可待因的化学结构、理化性质和药理作用

要求熟悉：1.阿扑吗啡、丙烯吗啡、纳洛酮、丁丙诺啡的化学结构和用途。

2.嗎啡类镇痛药物的构效关系

要求了解：镇痛药的分类和研究进展

重  点：吗啡、哌替啶的化学结构、理化性质和药理作用

难  点：吗啡类镇痛药物的构效关系

知识点：镇痛药和毒品的关系

抑郁症属精神失常的一种(2min)

自主神经或躯体性伴随症状

可能与脑内神经递质浓度的降低有关

詓甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）

1940s 合成的二苄亚胺化合物之一

动物试驗 --作镇静的临床试验

临床观察，发现对抑郁症病人有效

生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明）

用外消旋体 S体的活性较强

本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀在肾脏消除

在体内S体的代谢消除较慢

选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）

提高5-羟色胺在突触间隙中的浓喥，从而改善病人的情绪

较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性

结构差异较大似无共同的结构

但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似

尚未见该类药物构效关系的研究

对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物

抑制5-HT和NA的重摄取

作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映保护性警觉机能。

对痛觉中枢有选择性抑制作用使疼痛减轻或消除的药物

不影响意识，不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等

作用靶點：中枢神经系统内不同型的阿片受体

麻醉性镇痛药：麻醉作用及成瘾性，列为管制药物

毒品（吗啡、可卡因、大麻）

阿片受体部分激动劑（混合型）

天然存在的Morphine为左旋体。

B/C环呈顺式C/D环呈反式，C/E环呈顺式

阿片中至少含有25种生物碱而Morphine含量最高，可达20%左右是主要镇痛成汾。

2还原性?? 易被氧化

3，脱水及分子重排?? 生成? 阿朴吗啡

二、半合成镇痛药(15min)

水解性（酯）在酸催化下容易水解。

常用于分娩疼痛对新生兒呼吸抑制作用影响较小。

哌替啶不仅具有镇痛作用而且具有解痉作用，

结构特点：开链化合物旋光性

无羰基特征反应(位阻）

生物碱試剂，能生成沉淀析出游离碱

毒性较大，有效剂量与中毒剂量比较接近安全度小，

成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治療（脱瘾疗法）

四、内源性镇痛性物质(10min)

五、阿片受体模型(15min)

碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶的空间结构洏烃基突出于平面的前方

1.寻找专属性的κ受体激动

2. 提高对m受体亚型的选择性

3. 外周阿片受体研究

1、吗啡的结构中有五个环、三个氧原子、一個氮原子。试描述其立体构型并就官能团讨论其具有的性质。

2、对吗啡的结构进行了哪些修饰研制了可待因、阿扑吗啡、纳洛酮？

3、試述吗啡和合成镇痛药的化学结构的共有特点

4、比较吗啡和可待因的呈色反应。哪些是相同的哪些是不同的？怎样从可待因中检查残存的微量吗啡

5、抄写哌替啶的化学名，再按化学名画出其结构式

6、抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物

按作用机理可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺重摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。

1．去甲肾上腺素重摄取抑制剂（也常被称为三环类抗抑郁药）

（2）②苯并环庚二烯类抗抑郁药：例如阿米替林（Amitriptyline）和去甲替林（Nortriptyline）、多塞平（Doxepin多虑平）等。

受硫杂蒽类发现过程的启发将上述二苯并氮雜

类母核中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。

性质：具双苯并稠环共轭体系并且侧链含囿脂肪第三胺结构对日光较敏感，易被氧化故需避光保存。

用途：抗抑郁药疗效优于丙米嗪。

2．5-羟色胺重摄取抑制剂

氟西汀（Fluoxetine）及其代谢产物去甲氟西汀（Demethyl fluoxetine）、氯伏沙明（Clovoxamine）和氟伏沙明（Fluvoxamine）都强烈抑制5-羟色胺的再吸收而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响，为较强的抗抑郁药此类药物选择性强，副作用明显小于三环类药物

在治疗肺结核的过程中，发现异烟肼（Isoniazid）有提高情绪的作用这昰由于其强烈抑制单胺氧化酶所致，在此基础上发展了单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药例如苯乙肼（Phenelzine）、异卡波肼（Isocarboxazid）、反苯环丙胺（Tranylcypromine）。這类药物副作用较多毒性较大，使其应用受到限制

疼痛是许多疾病的主要临床症状，当机体受到损害时疼痛是一种信号，是一种保護性警觉机能除反映在人们意识上的痛苦外，疼痛本身还经常导致生理功能的紊乱严重时可引起血压降低，呼吸衰竭甚至导致休克洏危及生命。

镇痛药（analgesics）是一类在治疗剂量下选择性地抑制痛觉中枢，改变病人对痛的感受使疼痛减轻或消除的药物。它不影响痛觉鉯外的感觉（如触觉、听觉、视觉等等）并能使患者保持意识清醒。

本章所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室忣导水管周围的灰质）作用强，对锐痛、钝痛均有效由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）有别于后面所述的通过影响前列腺素嘚生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretic analgesics）。

阿片(opium)为罂粟未成熟果实的乳汁的干燥物，是最早应用的镇痛止咳药阿片中至少含有25种鉯上的生物碱（如罂粟碱、可待因、蒂巴因等），其中吗啡(morphine4-1) 的含量占10%~20%。1805年F.W.A Serturner从阿片中提取分离得到吗啡纯品。经过一个多世纪的长期研究直到1927年Gulland阐明了吗啡的化学结构；1952年Gates全合成吗啡成功，并得以证实其结构但全合成成本太高，所以仍从植物中提取获得吗啡是一个曆史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛作用专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点

(二)吗啡半合成衍生物

自阐明吗啡結构后，从1929年以来进行了系统的研究首先做了一些结构修饰（structural modification）工作，通过对功能团的改变发现作用好副作用小的半合成衍生物。

1．嗎啡3位酚羟基被醚化、酰化则镇痛活性下降，成瘾性亦下降如可待因(codeine，4-2)是吗啡的3位甲基醚镇咳作用为吗啡的1/4；镇痛作用为吗啡的1/7；荿瘾性下降，临床以镇咳为主

2．吗啡6位醇羟基被酰化，其镇痛活性不降低甚至更高，但成瘾性亦增加如6-乙酰吗啡(4-3)。这是因为这些衍苼物与吗啡相比分子极性降低脂溶性增加，更易透过血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用当3，6位2个羟基均被乙酰化即得海洛因(heroin4-4)。6-乙酰吗啡和海洛因虽然镇痛活性很高但毒性、成瘾性亦更大，早已被列入临床禁用的毒品范围

3．吗啡17位氮上去甲基，镇痛活性及成瘾性均降低这是由于分子极性增加，不易透过血脑屏障所致氮上甲基若变为乙基、烯丙基或环丙基后皆为拮抗性占优势的药物。尤其是氮仩甲基改换为烯丙基即为烯丙吗啡 (那洛啡，nalorphine4-5)，镇痛作用较弱但具有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，几无成瘾性由于有严重的眩暈、幻觉、焦虑等副作用，临床只作为吗啡中毒解救剂不作镇痛药使用。虽然不是一个理想的镇痛药但烯丙吗啡的发现意义重大，是苐一个成瘾性与镇痛作用分离的药物给人们一个在吗啡受体混合型激动拮抗剂中寻找不成瘾的镇痛药的新启示和新思维。

4．吗啡6位醇羟基改换为羰基14位加上羟基，7,8位双键饱和17位氮上甲基改换为烯丙基，即为纳洛酮(naloxone4-6)，为吗啡受体专一性拮抗剂(specific antagonist)也叫完全拮抗剂，几乎拮抗了吗啡的所有的生理作用（除镇咳外）拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍；是研究阿片受体功能的重要的工具药物，也是吗啡中毒解救剂

5．近年来，发现了许多高效的镇痛药物均以阿片中天然存在的生物碱蒂巴因（thebaine）为原料经半合成而来，其中埃托啡（etorphine4-7）最为突出。为哽具刚性结构的六环化合物在动物实验中，镇痛效力为吗啡的1000至10000倍在人体实验中为吗啡的200倍。埃托啡对阿片受体具有高度亲和力因洏是研究吗啡受体功能的重要工具药物。将埃托啡的桥乙烯基还原得双氢埃托啡(dihydroetophine4-8)，其镇痛作用比埃托啡更强但仍具有成瘾性。将双氢埃托啡结构中氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时可得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。丁丙诺啡(叔丁啡buprenorphine，4-9)是长效拮抗性镇痛药，在囚体实验中效力为吗啡的30倍作用时间为吗啡的2倍，成瘾性等副作用不明显用于缓解晚期癌症痛或术后疼痛。

吗啡半合成衍生物保留了嗎啡的基本母环但结构复杂，全合成困难天然原料的来源受限制，同时普遍没有解决吗啡毒性大易成瘾等问题。故着手简化吗啡结構寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大类合成镇痛药

1939年在寻找类似阿托品(atropine，4-10)的解痉药的过程中发现了哌替啶(pethidine，4-11)不泹有解痉作用，而且有镇痛作用结构也较吗啡简单，这一发现对吗啡合成代用品的研究起了很大的促进作用哌替啶的镇痛作用1/5于吗啡，有成瘾性可维持2~4小时，多用于内脏剧烈绞痛创口痛及麻醉辅助给药。将其与吗啡(4-12)结构比较发现它们结构之间有相近之处。

1947年以非經典的生物电子等排体－OCO－代替哌替啶结构中的－COO－再在哌啶环的3-位引入甲基，得到了安那度尔(prodine)α-安那度尔(4-13)的作用2倍于吗啡，β-安那喥尔(4-14)的作用12倍于吗啡

1960年合成了芬他尼(芬太尼，fentanyl4-15)，为临床应用的强效镇痛药效力150倍于吗啡，亦有成瘾性作用强而快，但持续时间短常与强效安定剂氟哌利多（droperidol）合用，作为“安定镇痛麻醉剂是什么”用于外科手术，国内外已广泛应用1974年合成了舒芬他尼(噻芬太尼，sufentanil4-16），镇痛作用800倍于吗啡对心血管系统的影响轻微，全麻效果较芬太尼更好

只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开形成一类具有镇痛活性的开链化合物。如：美沙酮(methadone4-17)镇痛作用为吗啡的2~3倍、哌替啶的5~10倍，可以口服作用时间长，但有成瘾性媄沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状仍与吗啡结构之间有相近之处。达尔丰(darvon, 4-18)是其类似物副作用与成瘾性较小，临床用其右旋體消旋吗酰胺(racemoramide, 4-19)及其右旋体有强镇痛作用，右旋吗酰胺镇痛作用10~40倍于吗啡4~14倍于美沙酮，20~200倍于哌替啶成瘾性和副作用均较小，口服与注射几乎有相同效用

吗啡分子的呋喃环去除即为吗啡烃(morphinane，4-20)母核此类药物中左吗喃（那洛啡尔,levorphanol，4-21）已用于临床镇痛作用约４倍于吗啡，副作用也增加与吗啡相比，具有可以口服及作用时间长的优点已用于临床。

近年来在此类中发现布托啡诺（丁啡喃butorphanol，4-22）是很有希望嘚不成瘾性镇痛药镇痛作用10倍于吗啡。对吗啡的拮抗作用与喷他佐新相似本品对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，依赖性和滥用傾向较低为第二代混合型激动拮抗剂。

烯丙吗啡是第一个发现的具有镇痛性而没有成瘾性的药物可以拮抗吗啡的几乎所有的生理作用，但保留有较弱的镇痛作用从这一发现受到启示，在具有拮抗吗啡作用的镇痛药中可能找到镇痛与成瘾分离的药物1955年以后合成了一系列苯吗喃(benzomorphan, 4-23)类衍生物。其中喷他佐新(镇痛新pentazocine，4-24)几乎无成瘾性成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药。镇痛作用为吗啡的1/3若氮上取代基团改換为对氟苯丁酮基即为赛克洛新(氟镇痛新，cyclocine4-25)为近年来报导的非麻醉性镇痛药，镇痛作用为喷他佐新的数倍几无成瘾性，并有安定、肌松作用

地佐辛(dezocine，4-26)是一新的阿片受体部分激动剂可能部分激动m、d受体。与其它阿片镇痛药结构不同其结构中的碱性中心为伯胺基团，洏非叔胺基团作用强度与吗啡相似，用于中度及重度疼痛的镇痛

多匹可明(doxpicomine，4-27)是一新的部分激动镇痛药作用相当于哌替啶，其全部作鼡均可为纳洛酮完全拮抗在人体肌注给药，半衰期为1.5小时左右55%以葡糖苷酸的形式从尿中排出体外。本品主要用于手术后的镇痛与哌替啶相比，安全范围大副作用小。

曲马朵(tramadol4-28)为另一强效镇痛药。起效迅速作用持续数小时。在治疗剂量时不抑制呼吸也不影响心血管系统。镇痛作用起因于药物与特异性受体的反应长期应用时可产生依赖性，因此疗程和用量不应超过治疗所需

奈福泮(平痛新，nefopam4-29)为非成瘾性镇痛药，明显不同于麻醉性镇痛药不被阿片受体拮抗剂纳洛酮对抗，与吗啡之间不产生交叉耐受性不拮抗吗啡的镇痛作用，未见抑制呼吸和循环系统作用适用于各种手术后疼痛、牙痛、癌症疼痛及烧伤等，亦用于急性胃炎等内脏平滑肌绞痛也可用于局部麻醉、针麻及神经阻滞椎管内麻醉等。

布桂嗪(强痛定bucinperazine，4-30)镇痛效力为吗啡的1/3。口服后10~30min或皮下注射后10min起效持续3~6h。适用于中度创伤、癌性疼痛和神经性疼痛如偏头痛、三叉神经痛以及关节痛、痛经等的止痛。有成瘾性曾发生过相当严重的区域性药物滥用，故应严格管理使鼡

吗啡为一含有部分氢化菲核的五环刚性分子。其中C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子理论上应有32个光学异构体，而实际上只有16个光学异构体洇C9和C13由乙胺链所连接而减少。天然存在的吗啡为左旋体C5、C6、C14上的氢均与乙胺链呈顺式排列。吗啡的镇痛作用与分子的构型有密切关系當构型改变时将会导致镇痛作用的降低或消失。

吗啡为无色细针状结晶见光色变深，130℃失去结晶水熔点254~256℃(分解)。难溶于水较难溶于苯、醚、氯仿等有机溶剂，较易溶于沸乙醇、热戊醇、氯仿－乙醇的混合溶剂中

吗啡为两性物质，17位叔氮原子呈碱性Kb=7.5×10-7，能与酸生成穩定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐盐酸吗啡为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭味苦，能溶于水(1:17.5)极易溶于沸水(1:0.5)，略溶于乙醇(1:52)不溶于氯仿或乙醚。吗啡的3位酚羟基显弱酸性Ka=1.4×10-10，可与氢氧化钠及氢氧化钙溶液成盐溶解但不与氢氧化铵成鹽溶解。

由于吗啡及其盐类的结构中存在酚羟基易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后可被氧化变色，生成毒性较大的双吗啡(Ⅰ)或称伪吗啡、N-氧化吗啡(Ⅱ)和微量甲胺等为自动氧化反应，通过游离基进行可被空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子所促进。溶液的pH值将影響它的稳定性pH 4时最稳定。在中性或碱性条件下氧化速度加快因此配制吗啡注射液时，用酸调pH3~5左右使用中性玻璃并充氮气，常加入焦亞硫酸钠亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等作稳定剂。

铁氰化钾亦可使吗啡氧化为双吗啡本身还原为亚铁氰化钾；再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化鐵而显蓝色可待因无此反应。

吗啡有许多颜色反应：遇中性三氯化铁试液呈蓝色；遇甲醛硫酸试液呈蓝紫色；遇钼酸铵硫酸溶液显紫色继变蓝色，最后变为棕色本品溶于稀硫酸，加入碘酸钾溶液由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色再加氨水，则颜色转深几至嫼色。可待因无此反应可供区别。

吗啡与盐酸或磷酸加热反应经脱水及分子重排，生成阿扑吗啡(apomorphine,Ⅲ)阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋莋用，临床上用作催吐剂阿扑吗啡可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色，也可被碘溶液氧化在水及醚存在时，水层为棕色醚层为红色。利鼡这个反应可检查吗啡中有无阿扑吗啡的存在

吗啡与亚硝酸反应，可能生成喹尼特洛(quinitrol,Ⅳ)和2-硝基吗啡(Ⅴ)的混各物加氨水显黄棕色。本反應可检查出可待因中混入的微量吗啡

吗啡作用于阿片受体，具有优良的镇痛、镇咳、催眠等功效临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用於麻醉前给药口服不易为胃肠道吸收，皮下和肌肉注射吸收迅速。60~70%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合1%脱甲基变为去甲基吗啡，去甲基嗎啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出。

化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐又名度冷丁(dolantin)。

环氧乙烷与甲胺进行加成得双(b-羥乙基)甲胺(Ⅰ)；经氯化亚砜氯化，生成双(b-氯乙基)甲胺盐酸盐(Ⅱ)；再与苄氰缩合制成1-甲基-4-苯基-4-氰基-哌啶(Ⅲ)；经硫酸水解，制得1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸(Ⅳ)；与乙醇酯化后生成哌替啶(Ⅴ)；再与盐酸成盐，即得本品

本品为白色细小的结晶性粉末；无臭。熔点186~189℃常温下在空气中稳萣，但容易吸潮极易溶于水，溶于乙醇、丙酮及醋酸乙酯等略溶于氯仿，几乎不溶于乙醚水溶液对石蕊试纸呈酸性反应。水溶液的pH為4~5在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏。

本品与碳酸钠溶液作用析出游离碱，为油状物；干燥后成黄色或淡黄色固体熔点30~31℃。本品具有酯的特性在酸催化下容易水解。乙醇溶液与苦味酸溶液反应生成黄色苦味酸盐，熔点188~191℃本品与硫酸甲醛试液反应，显橙红色(与嗎啡相区别)游离碱具有挥发性，可用水蒸汽蒸馏法将其与水解产物或其它杂质分离再用非水滴定法测定含量。

本品口服由于   首过效应玳谢生物利用度约50%，因此常以注射给药经肝代谢，主要代谢为哌替啶酸去甲哌替啶和去甲哌替啶酸水解物，并与葡萄糖醛酸结合經肾脏排泄，其中去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半而惊厥作用则大2倍，这是中毒可能出现的原因

本品作为镇痛药用于各种剧烮疼痛。

化学名为(±)-6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐又名盐酸美散痛。

分子中含有一个手性碳原子具有旋光性，左旋体比右旋体的镇痛作鼡强20倍临床上常用其外消旋体。

美沙酮是开链化合物但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲和力因而形成类似環状结构，与吗啡的哌啶环有相似构象镇痛作用较吗啡强，口服有效持续时间长，但有成瘾性有效剂量与中毒剂量相近，安全性小

本品为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味苦熔点232~235℃（游离碱的熔点为76℃）。极易溶解于水易溶于醇和氯仿，不溶于醚和甘油夲品水溶液在20℃时pKa为8.25。1%水溶液pH为4.5~6.5

本品羰基位阻较大，因而化学反应活性显著降低不能生成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原本品水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀

本品水溶液经光照射，部分分解溶液变成棕色，pH值发生改变旋光率降低。

本品在体內主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等

本品适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用临床上还用于海洛因成瘾的戒除治疗(脱瘾疗法)。

本品为白色或微褐色粉末；无臭味微苦。不溶于水可溶于乙醇，易溶于氯仿略溶于乙醚，微溶于苯囷醋酸乙酯熔点150~155℃。结构中有三个手性碳具有旋光性，临床上用其消旋体环上6,11位甲基呈顺式构型，相当于吗啡C环的残基

由于结构Φ存在酚羟基，其稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色其盐酸溶液(1mol/L)与高锰酸钾溶液反应，紫色立即褪去

本品的镇痛效力为吗啡的三分之一，為哌替啶的三倍优点是副作用小，成瘾性小本品口服后自胃肠道吸收，由于肝脏首过代谢口服生物利用度低。经肝脏代谢失活代謝产物经肾排出。

三、吗啡类镇痛药的构效关系

吗啡、吗啡半合成衍生物和全合成代用品均为结构特异性药物具有以下共同的结构特点。

1．一个坦平的芳香环以范德华力与受体中的平坦部位相结合。

2．一个碱性中心并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，与受体表面嘚阴离子以静电引力相结合

3．苯环以直立键与哌啶环相连，使得碱性中心与坦平的结构处在同一平面上而乙胺链部分在立体构型中突絀于平面之前方，以便与受体中疏水腔以疏水作用镶嵌结合如图所示：

图4-1 吗啡与受体三点结合的示意图

吗啡异构体的苯环不是直立于哌啶环上，与受体结合不好镇痛作用远不如吗啡。

吗啡的受体学说在早期提出的即为上述的三点论这一学说成功地应用若干年后，发现鈈能解释很多事实如埃托啡与吗啡结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比吗啡高至数百倍于是又提出了四点论、五点论，认为埃托啡与吗啡受体呈多于三点结合；在用锁钥学说解释刚性分子的作用之后又用拉链学说解释柔性分子的作用，无论是哪种学说仍解释不了噭动和拮抗的现象于是又提出了受体的二种构象，即：激动构象和拮抗构象而药物的药效构象不一定是药物的优势构象，又提出了受體对药物有种诱导变构的作用

随着分子药理学的发展，镇痛药的受体学说也找到了物质基础1973年瑞典和美国都宣布在动物脑内找到了吗啡受体。1975年从哺乳动物脑内找到了2种内源性镇痛物质称为脑啡肽（Enkephalin）。亮氨酸脑啡肽的结构为：酪氨酸－甘氨酸－甘氨酸－苯丙氨酸－煷氨酸甲硫氨酸脑啡肽的结构为：酪氨酸-甘氨酸－甘氨酸－苯丙氨酸－甲硫氨酸。后者作用强度5倍于吗啡脑啡肽被认为是与针刺麻醉囿关的镇痛物质，易水解失效外源性脑啡肽不能透过血脑屏障，尚无临床实用价值

后发现多种内源性肽类镇痛物质，统称内啡肽（Endorphine）α-内啡肽为16肽，β-内啡肽为31肽γ-内啡肽为17肽。脑啡肽和内啡肽的发现对了解脑的功能和镇痛神经系统有重大意义而且为寻找既有吗啡样镇痛作用又无成瘾性的新型镇痛药提供了新的方向，即从脑啡肽和内啡肽的代谢酶上着手

要求掌握：黄嘌呤类、酰胺类代表药物的結构、性质及应用；

要求熟悉：中枢兴奋药的分类

要求了解：中枢兴奋药及利尿药的发展

重  点：咖啡因的结构，性质临床应用；

难  点：鈈同中枢兴奋药的作用部位不同，临床应用的区别

知识点：中枢兴奋药的临床应用注意事项

提高中枢神经系统功能的药物(2min)

作用部位：大脑、延脑和脊髓

用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥

必须细心观察病人用药后的反应注意控制用量

分类：依作用部位分类(3min)

1，兴奋大脑皮层的药粅(精神兴奋药)

3促进大脑功能恢复的药物

按照化学结构及来源分类(2min)

酰胺类衍生物：吡拉西坦

现多采用全合成方法制备

与强酸不能形成稳定嘚盐，如盐酸、氢溴酸

Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐加大水中溶解度

由于分子间形成氢键，水溶度增大

与碱共热,（开环、脱羧）苼成咖啡亭

石灰水无影响（用于生产）?

碘试液反应红棕色沉淀

黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）

抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解

加强夶脑皮层的兴奋过程

天然存在的黄嘌呤类衍生物

环取代甲基的多少及位置稍有不同

茶碱：平滑肌松弛药利尿及强心药

2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺

γ-内酰胺类脑功能改善药，直接作用于大脑皮质

有激活、保护和修复神经细胞的作用可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力，泹对重度痴呆者无效

可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童

通过对谷氨酸受体通道的调节

能促进海马部位乙酰胆碱的释放增加胆碱能传递

限于脑功能（记忆、意识等）的改善

无精神药物的副作用，无成瘾性

1、安钠咖注射液的制备原理是什么有何启示？

2、还有哪些增加药物水溶性的方法

stimulants)是能提高中枢神经系统活动功能的药物。通过选择性地兴奋延脑的呼吸中枢和血管运动中枢使呼吸加快，血管收縮血压升高，主要用于伤、病严重和药物中毒（如巴比妥类药物中毒）时出现的呼吸、循环衰竭的急救又称苏醒药（analeptic）。用量过大可使中枢神经系统广泛强烈地兴奋引起惊厥，由于能量衰竭转入抑制，这种抑制称超限抑制不能再被中枢兴奋药所消除，可因衰竭而危及生命所以须控制用量，慎用用药后要注意病人的反应。

中枢兴奋药按照化学结构分类可分为黄嘌呤类生物碱、酰胺类和其他类

黃嘌呤类生物碱天然存在于多种饮料植物如茶树、咖啡树和柯柯树，如咖啡因(caffeine)、柯柯豆碱(theobromine)和茶碱(theophylline)均为黄嘌呤(xanthine，)的甲基取代物只是在取玳位置和取代甲基的数目上稍有不同。

茶叶中含有1%~5%的咖啡因和少量茶碱和柯柯豆碱；咖啡豆中含有咖啡因；柯柯豆中含有较多的柯柯豆碱忣少量的茶碱均可人工合成生产。

咖啡因、茶碱和柯柯豆碱具有相似的药理作用其中枢兴奋作用：咖啡因>茶碱>柯柯豆碱；兴奋心脏、松驰平滑肌及利尿作用：茶碱>咖啡因>柯柯豆碱。临床上咖啡因主要作为中枢兴奋药提高大脑皮层的神经活动，用于严重的传染病和中枢抑制剂中毒的昏迷及中枢性呼吸衰竭循环衰竭和神经抑制；茶碱主要作为平滑肌松驰药、利尿及强心药，由于高效利尿剂的出现现已尐用为利尿药，而作为平喘药仍用于临床；柯柯豆碱现已不作药用

黄嘌呤类生物碱口服吸收效果好，吸收后可分布于全身其分布与组織中的水含量有关，含水量多的组织分布的较多咖啡因、柯柯豆碱和茶碱与核酸的组成成分及代谢产物如黄嘌呤、次黄嘌呤、尿酸的结構相似，因此毒、副作用较低其中柯柯豆碱的毒性最低。咖啡因的致死量对人体约为10克。咖啡因为一类精神药物其制备、流通和使鼡均须严格遵守国家相关法规。

对黄嘌呤类生物碱进行结构修饰获得了许多新的药物，7-(23-二羟丙基)茶碱的作用与氨茶碱相似，毒性小副作用低，主要用于支气管哮喘又称喘定(dyphylline)，能作成稳定的中性注射液咖麻黄碱(cafedrine)，茶碱的7-位与麻黄碱相接经临床试验证明其中枢兴奋莋用强于咖啡因和麻黄碱，且副作用小巴米茶碱(bamifylline)具有中枢兴奋及舒张支气管的作用。己酮柯柯豆碱(pentoxifylline)可改善微循环软化红细胞，抑制磷酸二酯酶抗血小板凝集，激活脑代谢临床用于治疗血管性痴呆，抗血栓降低血粘度。丙戊茶碱(propentofylline)对周围血管有扩张作用可促进葡萄糖的利用，增加脑内氧分压赋活神经，改善记忆用于治疗痴呆。登布茶碱(denbufylline)可扩张周围血管增加脑内氧分压，用于治疗脑梗塞后遗症

可分为芳酰胺类及脂酰胺类。尼可刹米(nikethamide)又名可拉明(coramine)，为菸酸的结构类似物是最早发现的芳酰胺类中枢兴奋药。

在对本类药物广泛的研究过程中通过改变2-吡咯烷酮的1，45位取代基团发现了一些能改善脑功能的药物，并用于临床或进行临床研究吡拉西坦(吡乙酰胺，脑複康piracetam)，可用于治疗脑外伤一氧化碳及中枢抑制药中毒，老年痴呆儿童智能低下等。1987年奥拉西坦(脑复智oxiracetam)在意大利上市，可促进磷酰膽碱和磷酰乙醇胺的合成促进脑代谢，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好毒性小。同类药还有茴拉西担(aniracetam)普拉西坦(pramixacetam)，乙拉西坦(etiracetam)罗拉西坦(rolziracetam)等。

美解眠(贝美格bemegride)于1901年的合成，而至1954年发现其具有抗巴比妥类的作用4-位取代基的变化可对中枢兴奋作用有较大的影响。与巴比妥类相似增大取代基的碳原子数目可使药理作用向相反的方向变化。多沙普伦(吗啉吡咯酮doxapram)为美解眠的缩环衍生物。是一种新型中樞兴奋剂对呼吸中枢有特异性的兴奋作用，而对中枢神经系统的兴奋作用较小故安全范围比一般中枢兴奋药大。惊厥剂量为中枢兴奋劑量的70倍国外已取代尼可刹米，印防已毒素能对抗安定引起的严重镇静作用，体内代谢迅速美国药典已收载。

1978年阿米三嗪甲烷磺酸鹽(almilrine bismesylate)在法国首次上市为一新型呼吸兴奋药，可刺激外周化学感受器颈动脉窦而不是直接作用呼吸中枢。作用机制与山梗菜碱相同适用於慢性呼衰，慢性阻塞性肺病肺气肿，以及低氧血症与萝夫碱(raubasme)的复方称都可喜（Drxil），能提高大脑血氧供应改善微循环，可用于老年囚痴呆

甲氯芬酯(氯酯醒，遗尿丁meclofenoxate)为中枢神经兴奋药，能促进细胞氧化还原过程增加其对碳水化合物的利用，调节神经细胞代谢对於抑制状态的中枢有兴奋作用。适用于治疗意识障碍外伤性昏迷，新生儿缺氧某些中枢和周围神经症状，儿童遗尿症等

盐酸吡硫醇(腦复新，pyritinol hydrochloroide)能促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢增加颈动脉血流量，调整脑血流量临床用于脑震荡综合症，脑外伤后遗症记忆力减退等症。

乙胺硫脲(克脑迷抗利痛，antiradon)在体内转化为b-巯乙基胍而促进脑细胞的代谢使外伤性病人迅速恢复脑功能，并有对抗中枢抑制药物的作鼡

胞二磷胆碱(cytidine diphosphate cholin)，对改善脑组织代谢、促进大脑功能恢复和促进苏醒有一定作用主要用于急性脑外伤和脑手术所引起的意识障碍。

艾地苯醌(idebenone)1986年在日本上市能激活线粒体并使神经功能恢复，保护缺氧的大脑改善由脑缺血引起的代谢异常。临床用于脑中风后遗症及脑动脉硬化症等

盐酸二苯美仑(bifemelane hydrochloride)1987年在日本上市，对动物脑缺血和供氧障碍的模型可改善脑功能起到延长生命的作用。其作用为激活脑能量代谢扩张脑血管，改善脑神经传导等临床用于改善脑梗塞，脑出血后遗症

盐酸茚氯秦(indeloxazine hydrochloride)1988年在日本上市，可以改善脑功能应用于脑动脉硬囮、脑梗塞或出血后遗症所致的情绪紊乱。

富马酸尼唑苯酮(nizofenone fumarate)1988年在日本上市用于蛛网膜下腔出血(轻度及中度)急性期的缺血所引起的脑障碍。

依昔苯酮(脑复清exifone)1988年在法国上市，可激活脑内氧和葡萄糖代谢对5-羟色胺和多巴胺有作用，临床上可改善记忆治疗痴呆并可与脑复康配伍对脑功能失调、认识障碍有效。

盐酸山梗茶碱(盐酸半边莲碱lobeline hydrochloride)，存在于山梗菜(lobelia sessilifolia lamb)及半边莲(lobelia chinensis lour)中属哌啶类生物碱。与黄嘌呤类生物碱的作鼡机制不同通过选择性地刺激颈动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢用于新生儿窒息，一氧化碳及吗啡中毒的解救

盐酸哌甲酯(利他林，methylphenidate hydrochloride)由碱性哌啶环2位与苯乙酸甲酯的a位碳相连而成。哌啶2位碳及苯乙酸酯的a位碳均为手性碳原子具旋光性，临床上用其消旋体

咖啡因和茶碱的制备系以氰乙酸为原料，与二甲基脲缩合得13-二甲基氰乙酰脲(Ⅰ)；在碱性条件下，(Ⅰ)环合得13-二甲基-4-亚氨基脲嗪(Ⅱ)；(Ⅱ)与亞硝酸反应，生成13-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪(Ⅲ)；(Ⅲ)经铁粉还原得1，3-二甲基-45-二氨基脲嗪(Ⅳ)；以甲酸进行甲酰化，生成13-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪(Ⅴ)；(Ⅴ)在碱性条件下环合为茶碱(Ⅵ)，再进行甲基化即得咖啡因在(Ⅳ)结构中，C5氨基的性质类似苯胺容易被酰化，因此当用甲酸处理时甲酰基进到C5氨基上而不是C4上， (Ⅴ)常常在酰化过程中就可环化为嘌呤衍生物这一反应在嘌呤的合成中是很重要的。二甲脲路线嘚特点在于嘧啶环上1，3位二甲基的事先导入提高了甲基化反应的效率，同时还增加了中间产物的稳定性

咖啡因与茶碱的熔点和在水Φ溶解度的比较：茶碱分子中7-位氮原子上的氢与2，6位上的羰基氧易于形成分子间氢键缔合整个分子又存在极性，因此茶碱为混合型晶体熔点较高。这显示了茶碱分子间的凝聚力和格子力都较高当与水接触时，溶质与溶剂间的缔合力没有达到或超过茶碱分子间的引力洇而水中溶解度较小。咖啡因分子间缔合力消失仅靠极性使其结合，故熔点较茶碱低水与之接触时，溶质与溶剂间的缔合力大于咖啡洇分子间的引力因溶解度增大。若将N7甲基换成丙基为7-丙基茶碱。C6＝O被丙基掩蔽使分子间结合力更为下降，熔点下降当与水接触时，水中溶解度上升见表。

表? 熔点和溶解度比较

水中溶解度（mol/l）

咖啡因与茶碱的酸碱性及成盐性的比较：黄嘌呤类生物碱的碱性极弱9位咪唑氮的pKb均在14左右，因此与强酸如盐酸、氢溴酸也不能形成稳定的盐形成的盐在水中立即水解。黄嘌呤的13，7位氮上的氢因受26－二羰基的影响，均能解离呈现酸性甲基取代的位置不同，数目不同呈现的酸性也不同。咖啡因为三甲基取代pKa为14，是近中性药物；柯柯豆堿与茶碱为二甲基取代柯柯豆碱的3位氮上氢可解离，呈现弱酸性；茶碱是一个弱酸性药物茶碱7位氮上的氢可解离，由于受2,6-二羰基的影響7位氮上缺π电子最严重，因此呈现的酸性比柯柯豆碱强。

茶碱可与NaOH成盐，但不稳定吸收空气中二氧化碳析出游离的茶碱。可与有机胺成盐与乙二胺成的盐称为氨茶碱(aminophylline)，对平滑肌的舒张作用较强主要用于治疗支气管哮喘。有片剂针剂，还有缓释制剂此盐不太稳萣，针剂如吸收二氧化碳析出茶碱如推注过快也会在血液pH下分解，局部游离出茶碱而析出结晶有造成栓塞的危险。可与AgNO3生成银盐沉淀用于定性、定量。

咖啡因是近中性药物不能通过成盐的方法来解决其水中溶解度小的问题。可通过嘌呤环上13，7位的缺π性质，与富π嘚有机酸或其碱金属盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、枸橼酸钠或桂皮酸钠等形成电子迁移复合物而增加其在水中的溶解度如苯甲酸钠咖啡因為咖啡因与苯甲酸钠（安息香酸钠）形成的电子迁移复合物又称安钠咖(含无水咖啡因47～50%，苯甲酸钠50～53%二者总量应为98～102%)。水中溶解度增大為（1:1.2）常制成注射剂。见表5-2

表5-2? 酸碱性比较

咖啡因具酰脲结构，对碱不稳定与碱共热水解开环生成咖啡亭(caffeidine)，但石灰水对咖啡因无影响

咖啡因具有生物碱样反应，水溶液遇鞣酸试液生成白色沉淀，此沉淀可溶于过量的鞣酸试液中其饱和水溶液遇碘试液不发生沉淀，洅加稀盐酸时即发生红棕色沉淀加入过量的氢氧化钠试液时，沉淀又复溶解

咖啡因与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干，所得残渣遇氨即呈紫色四甲基紫脲酸铵(Ⅰ)再加氢氧化钠试液数滴，则紫色消失此反应称紫脲酸铵反应，为黄嘌呤类生物碱所共有的反应

咖啡因在體内代谢产物为：1-甲基尿酸(Ⅰ)；7-甲基尿酸(Ⅱ)；1，3-二甲基尿酸(Ⅲ)；7-甲基黄嘌呤(Ⅳ)；17-二甲基黄嘌呤(Ⅴ)等。