离子交换树脂分离米格列醇的应用基础研究--《西北大学》2012年博士论文
离子交换树脂分离米格列醇的应用基础研究
【摘要】：米格列醇作为一种重要的糖尿病治疗药物,可利用化学全合成法和化学与生物组合法进行制备,而化学与生物组合法合成米格列醇路线因具有流程短、条件温和、收率高等优势受到重视。同时,高纯度分离是作为原料药物使用的前提,因此针对化学与生物组合法特点开展的米格列醇分离工艺过程研究是十分关键的课题,但鉴于米格列醇及其相关物质特殊的化学结构,其分离和纯化方面的基础数据相对欠缺。本文以米格列醇和离子交换树脂间的相互作用作为对象,研究米格列醇吸附分离纯化过程的基本规律及工艺条件。主要研究内容及结论如下：
1.通过对波长、吸光度与浓度间关系等分光光度计测试条件研究,确立了可用于工艺过程监控的米格列醇及N-羟乙基葡萄糖胺浓度简便测试方法,通过准确度和精密度分析,证明了该测试方法的可行性。
2.研究米格列醇吸附平衡规律,获得了吸附介质类型、浓度、温度和溶液pH值对离子交换吸附平衡影响关系,并运用热力学、平衡吸附模型、SEM和孔结构测试去分析米格列醇与树脂间的吸附平衡行为。结果表明：米格列醇在树脂D001上具有较高的吸附量,不同米格列醇初始浓度下的等温吸附平衡遵循Langmuir方程。该离子交换过程为放热过程,温度越高,越不利于米格列醇在树脂D001上的吸附。相同起始浓度下的吸附平衡研究发现：随着温度的升高,树脂表面覆盖分数(0)值逐渐下降。相同温度条件下,随着米格列醇溶液浓度的增加,树脂表面覆盖分数0值逐渐加大。米格列醇溶液在中性条件下,树脂对其具有较高吸附量且树脂吸附后表面积增大,而树脂内孔面积、孔容和孔直径呈下降趋势。
3.通过考察米格列醇浓度、温度和震荡速率外在因素去研究米格列醇在树脂D001上的离子交换过程。结果表明：米格列醇在D001树脂上吸附交换3h即可达到吸附平衡。溶液初始浓度越大,吸附速率越快,树脂平衡吸附量也越大。温度越高,离子交换达到吸附平衡的时间越短。恒温振荡器的震荡速率越快,吸附速率越大,但震荡速率对吸附过程的影响有临界值。动力学模型拟合分析表明该离子交换过程符合类型1的伪二级动力学模型。米格列醇在树脂D001上的离子交换过程为膜扩散控制,溶液浓度、温度和震荡速率值的改变对米格列醇在D001树脂上的吸附传质扩散过程控制影响较弱。相关物质N-羟乙基葡萄糖胺相对米格列醇在树脂上具有更强的离子交换吸附能力,该等温吸附平衡过程也符合Langmuir吸附方程,且两者都具有相似的离子交换动力学方程。
4.考察米格列醇上样液浓度、流速、温度、高径比、床层堆积高度以及洗脱剂类型、浓度和流速影响因素去研究固定床中米格列醇的吸、脱附规律。结果表明：随着上样液浓度的增大,达到树脂吸附平衡饱和点的时间缩短,固定床传质区高度(MTZ)增大,固定床树脂吸附率(A)变小,上样液浓度为8mg/mL和流速为0.7mL/min时的吸附量最大。动力学模型对离子交换过程拟合分析结果显示：Thomas模型和Yoon-Nelson模型对其具有较好的拟合度。上样液的溶液温度对吸附过程影响较小。固定床高径比(H/D)越小,对应的固定床吸附效率(AE)和A值越大。床层堆积高度越大,吸附量越大。BDST模型拟合度高,对应的理论计算值N0和Ka与实验值相差小。筛选氨水作为洗脱剂,当氨水浓度越大,流速越低时所对应的物质洗脱量越大。固定床堆积高度为1.5cm时,洗脱剂的洗脱效率(EE)达到最大。
5.以上样液混合物的不同流速、固定床高径比、床层树脂堆积高度以及洗脱剂浓度和流速等影响因素来研究米格列醇和N-羟乙基葡萄糖胺不同质量比下混合物在固定床上的离子交换分离过程。结果表明：随着上样混合溶液中米格列醇含量的提高,AE值逐渐增大,而A值下降。上样液流速较大时具有较小的固定床MTZ值,其对应的AE值和A值都明显增大。固定床高径比越大,其对应的固定床树脂吸附量越小,AE和A值都较小。固定床堆积高度越大,树脂吸附量、AE值和A值都增大。对于米格列醇与N-羟乙基葡萄糖胺质量比固定的混合物上样液,在设定吸附条件下进行洗脱,结果显示：氨水浓度越大,流速越小,洗脱混合物中米格列醇与N-羟乙基葡萄胺质量比值越大。针对不同质量比下的混合物吸附洗脱实验发现：上样液混合物中米格列醇质量比值越高,氨水对其洗脱影响越明显,当上样液混合物中米格列醇与N-羟乙基葡萄糖胺质量比值为9：1时,经过氨水洗脱后可使洗脱混合物溶液中两者质量比值提高到62.6,米格列醇由最初纯度90.0%提高到98.0%以上。同样以氨水对固定床树脂不同堆积高度下吸附米格列醇的洗脱实验研究结果表明：氨水对固定床树脂堆积高度为1.5cm的床层树脂上吸附离子洗脱效果较好,这时洗脱液中米格列醇与N-羟乙基葡萄糖胺质量比值达到最大。同时通过明显提高固定床层高度下的洗脱实验研究,优化了米格列醇与N-羟乙基葡萄糖胺间的洗脱曲线,建立了洗脱动力学模型,归纳了组分间的分离规律。
【关键词】：
【学位授予单位】：西北大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2012【分类号】：TQ463【目录】：
Abstract5-12
第一章 绪论12-28
1.1 论文问题的提出12
1.2 米格列醇简介12-14
1.3 药物的分离纯化方法14-16
1.3.1 吸附法14
1.3.2 萃取法14-15
1.3.3 沉淀法15
1.3.4 离子交换法15-16
1.4 离子交换树脂16-24
1.4.1 离子交换树脂的概念16-18
1.4.2 离子交换基本过程18-19
1.4.3 离子交换树脂交换平衡理论19-21
1.4.4 离子交换树脂的离子交换过程实验测定方法21-22
1.4.5 离子交换过程的影响因素22-24
1.5 离子交换树脂的柱色谱分离技术24
1.6 药物领域应用中的离子交换树脂24-26
1.7 本课题研究的主要内容26-28
第二章 米格列醇及相关物质分析方法的确立28-38
2.1 引言28
2.2 实验原理28-29
2.3 实验部分29-31
2.3.1 实验仪器与试剂29-30
2.3.2 实验方法30-31
2.4 结果与讨论31-37
2.4.1 米格列醇标准曲线31-32
2.4.2 N-羟乙基葡萄糖胺测试方法的确定32-34
2.4.3 N-羟乙基葡萄糖胺标准曲线34-36
2.4.4 溶液浓度的准确度分析36
2.4.5 溶液浓度的精密度分析36-37
2.5 本章小结37-38
第三章 米格列醇及相关物质在离子交换树脂上的平衡吸附研究38-56
3.1 引言38
3.2 理论部分38-42
3.2.1 离子交换平衡吸附量的计算38
3.2.2 离子交换树脂吸附等温模型38-41
3.2.3 离子交换树脂等温吸附过程热力学41-42
3.3 实验部分42-45
3.3.1 实验仪器与试剂42-43
3.3.2 实验内容43-45
3.4 结果与讨论45-55
3.4.1 不同种类树脂的米格列醇平衡吸附量45-46
3.4.2 米格列醇浓度对树脂平衡吸附量的影响46-48
3.4.3 温度对离子交换树脂吸附平衡的影响48-51
3.4.4 pH对离子交换树脂平衡吸附量的影响51
3.4.5 米格列醇吸附树脂的颗粒形貌及孔结构分析51-53
3.4.6 不同质量比下米格列醇混合物对平衡吸附量的影响53-55
3.5 本章小结55-56
第四章 米格列醇及相关物质在离子交换树脂上吸附动力学研究56-77
4.1 引言56
4.2 理论部分56-59
4.2.1 离子交换过程中树脂吸附量的计算56
4.2.2 离子交换树脂交换过程的动力学数学模型56-58
4.2.3 离子交换树脂交换过程的传质机理判断58-59
4.3 实验部分59-61
4.3.1 实验仪器与试剂59-60
4.3.2 实验内容60-61
4.4 结果与讨论61-75
4.4.1 米格列醇在离子交换树脂上的吸附平衡时间61-62
4.4.2 米格列醇浓度对离子交换吸附过程的影响62-68
4.4.3 温度对米格列醇在离子交换树脂上交换过程的影响68-71
4.4.4 震荡速率对米格列醇在离子交换树脂上交换过程的影响71-73
4.4.5 固定质量比下米格列醇混合物对离子交换过程的影响73-75
4.5 本章小结75-77
第五章 米格列醇在固定床中的吸、脱附规律研究77-106
5.1 引言77
5.2 理论部分77-81
5.2.1 固定床中吸附剂吸附量的计算77-78
5.2.2 固定床吸附分离过程中的数学模型78-81
5.3 实验部分81-84
5.3.1 实验仪器与试剂81-82
5.3.2 实验内容82-84
5.4 结果与讨论84-104
5.4.1 米格列醇上样液浓度对固定床吸附过程的影响84-90
5.4.2 米格列醇上样液流速对固定床吸附过程的影响90-95
5.4.3 温度对米格列醇在固定床中吸附过程的影响95-96
5.4.4 固定床高径比对米格列醇吸附过程的影响96-98
5.4.5 固定床床层堆积高度对米格列醇吸附过程的影响98-100
5.4.6 米格列醇在固定床脱附过程中的洗脱剂选择100-101
5.4.7 洗脱剂浓度对固定床中米格列醇洗脱过程的影响101-102
5.4.8 洗脱剂流速对固定床中米格列醇洗脱过程的影响102-103
5.4.9 固定床不同床层堆积高度吸附过程下的洗脱实验103-104
5.5 本章小结104-106
第六章 米格列醇混合物的离子交换树脂吸附分离过程研究106-129
6.1 引言106
6.2 理论部分106-110
6.2.1 吸附分离模型的建立106-108
6.2.2 固定床离子交换速率模型的求解108-109
6.2.3 固定床中离子交换速率模型参数的确定109-110
6.3 实验部分110-113
6.3.1 实验仪器与试剂110
6.3.2 实验内容110-113
6.4 结果与讨论113-127
6.4.1 不同质量比混合物对米格列醇吸附过程的影响113-114
6.4.2 不同流速上样液混合物对米格列醇吸附过程的影响114-115
6.4.3 固定床高径比对上样液混合物中米格列醇吸附过程的影响115-116
6.4.4 固定床床层堆积高度对米格列醇吸附过程的影响116-117
6.4.5 氨水浓度对固定床中米格列醇混合物洗脱过程的影响117-118
6.4.6 氨水流速对固定床中米格列醇混合物洗脱过程的影响118-120
6.4.7 氨水对固定床不同质量比混合物洗脱过程的影响120-121
6.4.8 固定床不同床层堆积高度吸附过程下的洗脱实验121-123
6.4.9 固定床下的米格列醇混合物优化分离123-124
6.4.10 固定床速率模型对米格列醇洗脱分离过程的模拟124-127
6.5 本章小结127-129
结论与展望129-132
参考文献132-139
附录139-142
攻读博士学位期间取得的科研成果142-143
致谢143-144
作者简介144
欢迎：、、)
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京公网安备74号摘要365医学网 转载请注明&&& 目前，国内外治疗糖尿病的药物概括起来有胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等。随着世界糖尿病患者人数激增，糖尿病的分型及研究越来越细，现有糖尿病药物已难完全满足糖尿病治疗需要，故世界各国在现有降糖药基础上不断加大科研力度，在新剂型及新型降糖药方面已取得较大进展，估计在不久的将来糖尿病的控制将更加容易。&&& 糖尿病是一种常见病、多发病，它是以高血糖及蛋白质、脂肪等代谢紊乱的一组综合征，其原因不外胰岛素绝对不足和相对不足。随生活水平不断提高`，加之环境污染，激素滥用等因素影响，国内外糖尿病发病率较以往大幅度提高，故糖尿病的治疗要求越来越高。尤其传统降糖药物，因其无创或微创还是被大部分患者认同，以下就糖尿病药物治疗及其进展作一阐述总结。&1.& 胰岛素促泌剂365医学网 转载请注明&&& 适用于继发性糖尿病和2型糖尿病。&1.1& 磺脲类降糖药&&& 此类药物降糖机理是刺激胰岛素分泌而不是增加胰岛β细胞胰岛素合成，它通过与胰岛β细胞膜上受体相结合，关闭ATP依赖性钾通道，引起细胞去极化，使钙离子内流而刺激胰岛素分泌。磺脲类药物除刺激胰岛素分泌外还能减少肝脏对胰岛素的清除故能增加外周胰岛素浓度。基于以上基理，目前磺脲类药物一般临床用于各种原因引起的2型糖尿病尤其是胰岛素分泌量不足的患者根据其在血中半衰期长短，一般每日服2-3次临床可与双胍类、α-糖苷酶抑制剂等合用.本药不良反应可见低血糖、胃肠道反应、皮疹等，且磺胺药过敏者慎用。&&& 1.1.1& 甲磺丁脲（tolbutamide，D860）&&& 为第一代磺脲类降糖药，20世纪50年代开始应用于临床，至今仍在使用，口服由胃肠道吸收，２～３小时达到血药峰值，半衰期约为６小时，作用时间可达６～８小时，属短效磺脲类药物。本品主要经肾脏代谢，代谢产物无活性。肾功能不全者慎用。每日剂量500mg～３000mg，分2～3次餐前30分钟口服。&&& 1.1.2& 格列喹酮（糖适平，gliquidone）&&& 在第二代降糖药中值得一提它由德国生产，我国于80年代引进生产线在国内生产，其降糖作用虽然不及格列本脲及美吡达，但其胰外作用对改善胰岛素抵抗作用却较为明显。本药特点是吸收快，代谢快，2～3小时血药浓度达峰，半衰期短，仅1.3～1.5小时，主要经胆汁排泄，5经肾排泄，故本药尤适用于糖尿病肾病患者。每日剂量30mg～240mg，分3次餐前30分钟口服。&&& 1.1.3& 格列美脲（Glimepride）&&& 是新一代磺脲类胰岛素促泌剂，1995年在瑞典上市，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺脲类药物，它也是唯一发现可与组织的胰岛素受体相作用、增加葡萄糖转运和葡萄糖转运子表达的药物，籍此，达到降糖作用。其特点是对胰腺直接作用相对较低，胰外作用明显，故能降低低血糖的危险。国外研究表明格列美脲还有保护胰岛的作用。国内研究表明 格列美脲对二型糖尿病疗效确切，能有效降低血糖及糖化血红蛋白，且使用剂量低，服用方便。本药口服后2~3小时血药浓度达峰，半衰期5小时，作用时间能持续24~36小时经肝代谢，代谢产物60经肾排泄，40经胆汁排泄。每日剂量1~8毫克，分1~2次餐前口服。早期肾损害者亦可服用。&1.2& 餐时血糖调节剂&&& 1.2.1瑞格列奈（RePaglinide）&&& 商品名诺和龙(NoVonoRM)，1997年12月经美国FDA批准进入临床它是世界上第一个餐时血糖调节剂可有效降低餐后高血糖它具有起效快作用强，作用时间短，代谢快等特点口服后迅速由胃肠吸收入血，15分钟起效，1小时内达峰值，半衰期仅1小时左右。约经4小时代谢清除。本药吸收后，92经粪胆途径代谢，仅8经尿排泄，故可用于糖尿病肾病患者。有研究表明诺和龙促使餐后胰岛素早期时相分泌因而能及时抑制胰高糖素分泌不仅降糖还能抑制肝糖输出及糖异生致使早期降糖带来整体血糖下降并因刺激胰岛素分泌时限较短避免持久的胰岛素增高。从而减少胰岛素抵抗、低血糖及体重增加等副作用。由此可归纳出诺和龙能模拟胰岛素的生理分泌模式，更符合人体需要。国内另有研究表明诺和龙能显著改善2型糖尿病患者胰岛胰岛β细胞功能。用本药与胰岛素增敏剂合用可望延缓2型糖尿病患者胰岛β细胞功能衰竭。每日剂量0.75~16mg，餐时服用。&&& 1.2.2那格列奈（nateglinide）&&& 1999年12月获美国FDA批准上市进入临床，作用机理与瑞格列奈相似，但其起效更快，10分钟即可起效，0.78小时达血药峰值，1.5小时即可清除。主要在小肠吸收，经肝脏代谢，也可用于糖尿病肾病患者。&2.& 胰岛素增敏剂&2.1& 双胍类降糖药（Biguanides）&&& 以二甲双胍为代表，它主要作用于胰外组织，降糖机制为抑制肝糖原产生及分解，抑制餐后小肠内糖的吸收，促进肌肉对糖的摄取，减少脂肪酸的氧化，增加葡萄糖转运载体的数量。二甲双胍与胰岛素促泌剂合用往往能较好控制糖尿病血糖水平。有研究表明二甲双胍与瑞格列奈联合使用呈现协调作用，一方面可显著控制血糖，同时也可减少胰岛β细胞功能损伤，增加胰岛素敏感性。Seymour研究表明二甲双胍能明显改善高胰岛素血症，并可使机体胰岛素敏感性增加20-30。故二甲双胍一般用于肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。但严重肝肾功能异常、感染、妊娠、乳酸中毒等患者忌用。每日剂量0.5～2.5克分2～3次口服.&2.2& 噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones）&&& 是新开发的一类很有前途的胰岛素增敏剂。目前上市的有罗格列酮匹格列酮塞格列酮等。此类药物对胰岛素分泌无影响。其作用机制是能与胰岛素靶器官受体结合而控制糖和脂肪代谢；加强糖代谢基因表达以增加胰岛素敏感性；促进机体能量消耗而增加胰岛素敏感性。&&& 2.2.1& 罗格列酮(文迪雅roslglitazone)&&& 1999年5月在美国首次上市同年7月获FDA批准进入市场。就目前所知，罗格列酮药效最强，其活性是曲格列酮的100倍，是匹格列酮的30-40倍。国外有研究表明罗格列酮能提高二型糖尿病胰岛胰岛β细胞分泌的胰岛素样物质的质量，降低血浆游离脂肪酸水平，长期应用有保护胰腺胰岛β细胞功能的作用。本药有效剂量每日2mg~8mg顿服或早晚分服。主要在肝脏代谢故FDA建议用药后一年内每两个月进行肝脏酶学检查，以免造成肝损害。本品可与磺脲类及胰岛素合用。但本品与胰岛素合用时有增加心衰的危险，故心衰患者不宜使用本品。&&& 2.2.2& 匹格列酮（Pioglitazone）&&& 匹格列酮降血糖作用与罗格列酮比较无显著性差异或稍低，但在降血脂方面效果较好，可显著降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白水平。本品推荐剂量每天15mg~30mg，最大剂量每日不超过45mg其不良反应可见上呼吸道感染、头痛、肌痛及体重增加等。&3 &α-葡萄糖糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitorsAGIs)&&& 其作用机制是通过竞争性和可逆性抑制上段小肠上皮细胞刷状缘上的α-糖苷酶阻断淀粉和低聚糖等裂解成单糖同时能刺激胰岛素分泌抑制胰升糖素释放从而改善餐后高血糖此类药物对1型、2型糖尿病均适用.&3.1& 阿卡波糖(拜唐苹acorbose)&&& 由德国拜尔公司生产，它是第一个α-葡萄糖糖苷酶抑制剂，对葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶的抑制作用分别为90，65，60，单用或与磺脲类、双胍类或胰岛素合用时可降低餐后血糖2~3mmol/L，并使HbA1c下降0.6~1.0，使胰岛素的用量减少10~30；国外亦有实验证实拜唐苹能增加老年患者胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。本药只对餐后血糖有影响，是改善餐后血糖的主要药物，同时不会使体重增加。本品每日剂量50mg~300mg。由于有胃肠胀气等不良反应，故一般从小剂量开始服用，据耐受性逐渐增加剂量。&3.2& 米格列醇（miglitol）&&& 其结构类似葡萄糖，是选择性双糖酶强效抑制剂，可使α-糖苷酶活性降低56.4，对α-淀粉酶无抑制作用，有研究表明它能降低餐后高血糖水平，可使HbA1c降低0.7。本药常用剂量每日75mg~300mg，分三次口服。&3.3& 伏格列波糖（倍欣，Voglibose）&&& 日本生产，它对α-葡萄糖糖苷酶抑制作用强，是阿卡波糖的190~270倍，但对α-淀粉酶的抑制作用仅为阿卡波糖的1/3000，故小剂量的本品即能使血糖曲线峰值降低且较平坦，且胃肠道反应轻。本药口服，每日3次，每次0.2mg。&4& 胰岛素（insuline）&&& 胰岛素适应症是：1型糖尿病；2型糖尿病经饮食、运动、口服药治疗，血糖控制仍不理想者；2型糖尿病合并急性并发症或感染、外伤、肝肾功能不全等状况时；口服药过敏及妊娠糖尿病。凡遇以上情况皆应使用胰岛素。&4.1& 传统胰岛素制剂&&& 1923年美国礼来公司生产出世界第一支动物胰岛素因苏林，它的纯度低，不良反应也较大；到了70~80年代，丹麦诺和诺德公司生产的半合成胰岛素得到大量应用；80年代末，重组基因工程合成人胰岛素，它的纯度高，不良反应少，故逐渐取代了半人工合成胰岛素而广泛用于临床，主要制剂有优泌林和诺和灵系列。&4.2& 短效人胰岛素类似物&&& 4.2.1& ASP&&& 是发现最早的短效人胰岛素类似物，其皮下吸收速度比RI快两倍，但有研究发现ASP动物药理试验可引起剂量依赖性腺癌发生率增高，故目前临床停止应用。&&& 4.2.2 &Lispro&&& 是第一个经临床应用后认可的超短效人胰岛素类似物由礼来公司生产1996年6月在美国批准上市。其用法是每天3次皮下注射。Lispro皮下注射后15分钟起效，1小时达到血药峰值，维持时间2-4小时。Lispro能更好控制餐后血糖浓度。低血糖风险更低，有研究表明1型糖尿病患者餐前皮下注射本品与注射RI相同剂量低血糖发生率较RI组降低12，故本品应用更安全、方便。&&& 4.2.3 &Aspart&&& 由丹麦诺和诺德公司生产，本品与Lispro相似，也属超短效胰岛素，于2000年上市，与RI相比，本品夜间发生低血糖率仅为16，较RI组少18。&4.3& 人胰岛素类似物的预混制剂&&& 中性鱼精蛋白Lispro（NPL）是Lispro的中效制剂，其特性与中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）相似，Lispro与NPL按不同比例制成预混制剂Mix25(Lispro25，NPL75)和Mix50(Lispro50，NPL50)。有人将这两种制剂与人胰岛素70/30预混制剂比较，结果发现两者24小时血糖控制水平相似，但Lispro预混制剂对餐后血糖控制更理想，低血糖风险更低，且早晚餐前即刻注射更灵活方便；另外，Aspart预混制剂也有与此相同的优点。&4.4& 长效人胰岛素类似物&&& 理想长效制剂应是吸收缓慢、恒定，无血中峰值，低血糖风险低，能良好控制血糖，有较长的半衰期，适宜于每日1次给药。&&& 目前世界研究的长效制剂有如下几种：&&& 4.4.1 Glargine(HOE901)&&& 本品2000年6月在德国上市，它是第一个应用于临床的长效胰岛素类似物，其皮下注射吸收缓慢，持续作用时间达24小时，不同部位吸收恒定，作用平坦，无血中峰值。有研究表明Glargine比NPH更能降低空腹血糖。低血糖风险也较NPH更低。&&& 4.4.2& NN304和WW99-S32&&& 前者为诺和诺德公司研制的长效类似物，其作用机理是与循环中的白蛋白可逆性结合，其后NN304与白蛋白的分离过程是缓慢的，故能延长其作用时间，NN304半衰期约14小时，但其剂量要求较NPH大。WW99-S32则由礼来公司研制，其作用基理与应用同NN304相似。&4.5& 胰岛素新剂型研制与开发&&& 传统意义上的胰岛素的应用多为创伤性治疗，或静脉输入或皮下注射，由于胰岛素应用的长期性，很多病患感觉相当痛苦，所以导致对胰岛素的接受非常难（国外约30~40糖尿病患者认同胰岛素，而国内认同性要远远小于这个比例），即便应用，依从性也差。故目前世界各国科研机构都在致力改良胰岛素剂型。以使糖尿病患者能更好的接受胰岛素治疗，同时，尽量减少创伤，增强胰岛素应用的依从性。&&& 4.5.1& 吸入性胰岛素&&& 早在1935年就已提出胰岛素通过鼻腔粘膜给药途径。但它要求通过特别的技术和设施使短效胰岛素送入肺泡，呈云雾状散开，迅速吸收入血发挥作用。目前对吸入性胰岛素的临床实验主要是评价吸入短效胰岛素的安全性和有效性。如：Williamcafelu经实验发现胰岛素吸入可以取得和常规皮下注射用胰岛素一致的效果，可以有效控制1型糖尿病的血糖水平，同时联合使用注射胰岛素可改善2型糖尿病的血糖控制。&&& 4.5.2& 胰岛素口腔喷剂&&& 科研人员发现，口腔粘膜给胰岛素方便，易为病患接受，耐受外界影响的能力强。但因胰岛素分子量大不易透过口腔粘膜，因此寻找有效的促进吸收剂促进胰岛素的吸收、提高其生物利用度，是研制口腔胰岛素喷剂给药关键。&&& 我国华中科技大学徐辉碧、黄开勋教授研制的胰岛素口腔喷剂经8年艰苦努力，终于解决了这一难题，研制成功胰岛素口腔喷剂，并于1999年底进入临床试验阶段，动物实验表明该喷剂生物利用度在25以上，按目前国际惯例，胰岛素非注射用药的生物利用度超过20即可获准进入临床研究。而临床实验则表明，口喷本品后，人体内血胰岛素浓度和降糖功效同步出现峰值，表明外源胰岛素进入人体后产生相应降糖效果，而且口喷胰岛素与皮下注射疗效无统计学差异，也未发现对口腔粘膜的刺激与损伤。&&& 4.5.3& 胰岛素口服制剂&&& 胰岛素口服制剂的研究问题主要集中在利用表面活性剂、水杨酸剂、脂质体、酶抑制剂、乳剂、纳米颗粒等载体，减少胃肠道对胰岛素的破坏、降解，促进吸收。动物实验显示口服胰岛素主要在肠道的回肠、结肠、空肠，血药达峰时间为2小时，生物利用度在9.3~12.7。目前国际上正在进行小规模口服胰岛素制剂的临床研究，如Generex公司的口腔含剂Oralin处于Ⅱ期研究，对10名1型糖尿病患者研究表明，剂量分别为30&、40&和50&的Oralin可产生与注射胰岛素10&相似的降糖效果。不久前俄罗斯科学院石化合成技术研究所研制成胰岛素药片，目前该药已进入第二期临床实验阶段，据该研究所瓦卢耶夫教授介绍，糖尿病患者每天4次服该胰岛素药片，便可达到与每天注射胰岛素一样的疗效，目前上述胰岛素药片正在接受新的实验。预计，新药将有望于数年后上市。&5& 其他药物&5.1& 黄连素&&& 现代国内有研究报道应用黄连素治疗糖尿病高血糖疗效较好，每次1.0g，每日3次，饭后口服，观察20例糖尿病患者，3个月后空腹血糖均由治疗前10.02.9mmol/L，降至7.80.4mmol/L。黄连素降血糖的机制可能与其促胰岛胰岛β细胞再生及功能恢复有关，但黄连素对糖尿病不是100有效，轻型一般效果较好。&5.2& 谷维素&&& 临床有报道用谷维素每次30~50mg，每日三次，观察30例糖尿病患者，结果显效17例，好转10例，总有效率90。本药降糖可能机理是调整自主神经功能，减少内分泌障碍，而达到临床效果。&6& 国内及国际新开发剂型&6.1& 谊生泰（rh-YST）&&& 由我国上海华谊公司研制，这一被命名“谊生泰”的运用基因工程技术生产的多肽化合物，已于2001年10月开始进行新药临床安全评价，本药属于促胰岛素分泌肽，它的降糖作用只发生在较高血糖浓度下，故能避免胰岛素过度分泌所致低血糖发生，同时本药还能改善受体细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；对于肥胖引起的2型糖尿病可起到控制饮食及减肥作用，估计不久将来，本药将进入生产使用阶段。&6.2& 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)&&& 英国学者经过对此研究后指出Exendin-4(GLP-1)可通过延缓胃排空降低热量摄入，使碳水化合物减少而降低空腹血糖水平并降低餐后血糖峰值；丹麦学者通过实验表示GLP-1可降低2型糖尿病患者血糖，改善胰岛β细胞功能，从而使胰岛β细胞对葡萄糖的反应恢复到差不多正常水平，若进一步研究能证实该结果则GLP-1就有望成为一种新的2型糖尿病治疗方法。&7& 小结&&& 随着世界糖尿病患者人数迅速上升。世界各国已加大力度开发糖尿病新药，从事开发糖尿病药物的公司仅2001年就比2000年同期增长了12家，另据Pharmaproject数据表明，1995年开发的抗糖尿病药不到40种，2000年增加到80种以上；总而言之，随世界各国糖尿病患者的激增，医药工业正在寻求新发展，来满足糖尿病治疗多样化的需要。不久的将来，糖尿病的控制将更加容易。&参考文献：&&& [1] 钱荣立 糖尿病临床指南 北京医科大学出版社 ，117~118&&&
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