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Marian G Showell1,*, Julie Brown1, Jane Clarke1, Roger J Hart2Editorial Group: DOI:&10.8.CD007807.pub2
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Read a clinical summary of this review on Author Information1University of Auckland, Obstetrics and Gynaecology, Auckland, New Zealand2The University of Western Australia, King Edward Memorial Hospital and Fertility Specialists of Western Australia, School of Women's and Infants' Health, Subiaco, Western Australia, Australia*Marian G Showell, Obstetrics and Gynaecology, University of Auckland, Park Road Grafton, Auckland, New Zealand. .Publication HistoryPublication Status: NewPublished Online: 5 AUG 2013
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A couple may be considered to have fertility problems if they have been trying to conceive for over a year with no success. This difficulty with conception may affect up to a quarter of all couples planning a child. The reported prevalence of subfertility has increased significantly over the past twenty years. It is estimated that for 40% to 50% of couples, subfertility may be a result of female problems, including ovulatory disorders, poor egg quality, fallopian tube damage and endometriosis. Antioxidants are thought to reduce the oxidative stress brought on by these conditions. Currently, limited evidence suggests that antioxidants improve fertility, and trials have explored this area with varied results. This review assessed the evidence for the effectiveness of different antioxidants in female subfertility.
To determine whether supplementary oral antioxidants compared with placebo, no treatment/standard treatment or another antioxidant improve fertility outcomes for subfertile women.
We searched the following databases (from inception to April 2013) with no language restrictions applied: Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Specialised Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, LILACS and OpenSIGLE. We also searched conference abstracts and citation lists in the ISI Web of Knowledge. Ongoing trials were searched in the Trials Registers. Reference lists were checked, and a search on Google was performed.
We included randomised controlled trials (RCTs) that compared any type, dose or combination of oral antioxidant supplement with placebo, no treatment or treatment with another antioxidant, among women attending a reproductive clinic. Trials comparing antioxidants with fertility drugs alone and trials that exclusively included fertile women attending a fertility clinic because of male partner infertility were excluded.
Three review authors independently screened 2127 titles and abstracts, and 67 of these potentially eligible trials were appraised for inclusion and quality through review of full texts and contact with authors. Three review authors were involved in data extraction and assessment of risk of bias. Review authors also collected data on adverse events as reported from the trials. Studies were pooled using fixed- however, if high heterogeneity was found, a random-effects model was used. Odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals (CIs) were calculated for the dichotomous outcomes of live birth, clinical pregnancy and adverse events. Analyses were stratified by type of antioxidant, by indications for subfertility and by those women also undergoing in vitro fertilisation (IVF) or intracytoplasmic sperm injection techniques (ICSIs). The overall quality of the evidence was assessed by applying GRADE criteria.
A total of 28 trials involving 3548 women were included in this review. Investigators compared oral antioxidants, including combinations of antioxidants, pentoxifylline, N-acetyl-cysteine, melatonin, L-arginine, vitamin E, myo-inositol, vitamin C, vitamin D+calcium and omega-3-polyunsaturated fatty acids with placebo, with no treatment/standard treatment or another antioxidant. Antioxidants were not associated with an increased live birth rate compared with placebo or no treatment/standard treatment (OR 1.25, 95% CI 0.19 to 8.26, P = 0.82, 2 RCTs, 97 women, I2 = 75%, very low-quality evidence). This suggests that among subfertile women with an expected live birth rate of 37%, the rate among women taking antioxidants would be between 10% and 83%. Antioxidants were not associated with an increased clinical pregnancy rate compared with placebo or no treatment/standard treatment (OR 1.30, 95% CI 0.92 to 1.85, P = 0.14, 13 RCTs, 2441 women, I2= 55%, very low-quality evidence). This suggests that among subfertile women with an expected clinical pregnancy rate of 23%, the rate among women taking antioxidants would be between 22% and 36%. Only one trial reported on live birth in the antioxidant versus antioxidant comparison, and two trials reported on clinical pregnancy in this comparison. Only subtotals were used in this analysis, and meta-analysis was not possible as each trial used a different antioxidant. Pentoxifylline was associated with an increased clinical pregnancy rate compared with placebo or no treatment (OR 2.03, 95% CI 1.19 to 3.44, P = 0.009, 3 RCTs, 276 women, I2 = 0%). Adverse events were reported by 14 trials in the meta-analysis and included miscarriage, multiple pregnancy, ectopic pregnancy and gastrointestinal effects. No evidence revealed a difference in adverse effects between antioxidant groups and control groups, but these data were limited. The overall quality of evidence was 'very low' to 'low' because of poor reporting of outcomes, the number of small studies included, high risk of bias within studies and heterogeneity in the primary analysis.
The quality of the evidence in the 'antioxidant versus placebo/no treatment' and in the 'antioxidant versus antioxidant' comparisons was assessed to be 'very low'. Antioxidants were not associated with an increased live birth rate or clinical pregnancy rate. There was some evidence of an association of pentoxifylline with an increased cli however, there were only three trials included in this comparison. Future trials may change this result. Variation in the types of antioxidants given meant that we could not assess whether one antioxidant was better than another. There did not appear to be any association of antioxidants with adverse effects for women, but data for these outcomes were limited.
Review question: Do supplementary oral antioxidants compared with placebo, no treatment/standard treatment or another antioxidant improve fertility outcomes for subfertile women (standard treatment includes folic acid & 1 mg). Background: many subfertile women undergoing fertility treatment also take dietary supplements in the hope of improving their fertility. This can be a very stressful time for women and their partners. It is important that these couples be given high quality evidence that will allow them to make informed decisions on whether taking a supplemental antioxidant when undergoing fertility treatment will improve their chances or cause this is especially important as most antioxidant supplements are uncontrolled by regulation. This review aimed to assess whether supplements with oral antioxidants increase a subfertile woman's chances of becoming pregnant and having a baby. Search date: The evidence is current to April 2013. Study characteristics: The review included 28 randomised controlled trials that compared antioxidants with placebo or no treatment/standard treatment, or with another antioxidant in a total of 3548 women. Funding sources: Funding sources were reported by only six of the 28 included trials. Key results: Antioxidants were not found to be effective for increasing rates of live birth or clinical pregnancy. Based on these results, we would expect that out of 100 subfertile women not taking antioxidants, 23 would become pregnant, compared with between 22 and 36 per 100 who would become pregnant if taking antioxidants to improve their chances of becoming pregnant. Antioxidants did not appear to be associated with the adverse events of miscarriage or multiple or ectopic pregnancy. Quality of the evidence: The quality of the evidence in this review for live birth, clinical pregnancy and adverse effects was rated 'very low' to 'low'.
Antioxydants dans l'hypofertilit& chez la femme
Un couple peut &tre consid&r& comme ayant des probl&mes d'infertilit& si ses tentatives de conception restent infructueuses depuis plus d'un an. Cette difficult& & concevoir peut toucher jusqu'& un quart des couples souhaitant avoir un enfant. La pr&valence rapport&e de l'hypofertilit& a sensiblement augment& depuis ces vingt derni&res ann&es. On estime que chez 40 & 50&% des couples, l'hypofertilit& proviendrait de probl&mes touchant la femme, notamment des troubles de l'ovulation, des ovules de mauvaise qualit&, des l&sions au niveau des trompes de Fallope et une endom&triose. Les antioxydants r&duiraient le stress oxydatif li& & ces affections. &A l'heure actuelle, des preuves limit&es sugg&rent que les antioxydants am&liorent la f&condit& et des essais ont examin& ce sujet et g&n&r& diff&rents r&sultats. La pr&sente revue a &valu& des preuves concernant l'efficacit& de diff&rents antioxydants dans l'hypofertilit& chez la femme.
D&terminer si la suppl&mentation orale en antioxydants compar&e & un placebo, & l'absence de traitement/traitement standard ou & un autre antioxydant, am&liore les r&sultats de la f&condit& chez les femmes hypofertiles.
Nous avons effectu& des recherches dans les bases de donn&es suivantes (depuis leur cr&ation jusqu'& avril 2013) sans appliquer de restrictions linguistiques&: le registre d'essais sp&cialis& du groupe Cochrane sur les troubles menstruels et de la fertilit&, le registre Cochrane des essais&contr&l&s (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, LILACS et OpenSIGLE. Nous avons &galement effectu& des recherches dans les actes de
congr&s et les listes bibliographiques sur le site ISI Web of Knowledge. Les essais en cours ont fait l'objet de recherches dans les registres d'essais cliniques. Les listes bibliographiques ont &t& consult&es et des recherches ont &t& effectu&es sur Google.
Nous avons inclus des essais contr&l&s randomis&s (ECR) comparant un type, une dose ou une combinaison de suppl&ments oraux d'antioxydants & un placebo, & l'absence de traitement ou & un traitement administrant un autre antioxydant chez des femmes se rendant & une clinique de fertilit&. Les essais comparant des antioxydants & des m&dicaments contre l'infertilit& et les essais incluant exclusivement des femmes f&condes se rendant & une clinique de fertilit& en raison de la st&rilit& de leur partenaire masculin &taient exclus.
Trois auteurs de la revue ont ind&pendamment pass& au crible 2&127 titres et r&sum&s, et 67 de ces essais potentiellement &ligibles ont &t& examin&s pour leur inclusion, mais aussi pour leur qualit& m&thodologique, en passant en revue les textes complets et en contactant leurs auteurs. Trois auteurs de la revue ont extrait des donn&es et &valu& les risques de biais. Ils ont &galement collect& des donn&es concernant des &v&nements ind&sirables tels qu'ils ont &t& rapport&s dans les essais. Les &tudes ont &t& regroup&es en utilisant des mod&les & effets fixes. Toutefois, en cas d'h&t&rog&n&it& &lev&e, un mod&le & effets al&atoires &tait utilis&. Des odds ratios (OR) avec des intervalles de confiance (IC) & 95&% ont &t& calcul&s pour les r&sultats dichotomiques concernant les naissances vivantes, les grossesses cliniques et les &v&nements ind&sirables. Les analyses ont &t& stratifi&es par type d'antioxydant, par indications d'hypofertilit& et selon que les femmes faisaient l'objet d'une f&condation in vitro (FIV) ou avaient recours & des techniques d'injection intracytoplasmique de sperme (ICSI). La qualit& globale des preuves a &t& &valu&e en appliquant des crit&res de l'&chelle GRADE.
Au total, 28 essais totalisant 3&548 femmes ont &t& inclus dans cette revue. Les investigateurs comparaient des antioxydants oraux, notamment des combinaisons d'antioxydants, de pentoxifylline, de N-ac&tyl-cyst&ine, de m&latonine, de L-arginine, de vitamine E, de myo-inositol, de vitamine C, de vitamine D + calcium et d'acides gras om&ga-3-polyinsatur&s & un placebo, & l'absence de traitement/traitement standard ou & un autre antioxydant. Les antioxydants n'&taient pas associ&s & une augmentation du taux de naissances vivantes compar&s & un placebo ou & l'absence de traitement/traitement standard (OR 1,25, IC & 95&% & 0,19 & 8,26, P = 0,82, 2 ECR, 97 femmes, I2 = 75&%, preuves de qualit& tr&s m&diocre). Ce r&sultat sugg&re que chez les femmes hypofertiles dont le taux de naissances vivantes pr&vu est de 37&%, ce taux chez les femmes prenant des antioxydants serait compris entre 10 et 83&%. Les antioxydants n'&taient pas associ&s & une augmentation du taux de grossesses cliniques compar&s & un placebo ou & l'absence de traitement/traitement standard (OR 1,30, IC & 95&% & 0,92 & 1,85, P = 0,14, 13 ECR, 2&441 femmes, I2 = 55&%, preuves de qualit& tr&s m&diocre). Ce r&sultat sugg&re que chez les femmes hypofertiles dont le taux de grossesses cliniques pr&vu est de 23%, ce taux chez les femmes prenant des antioxydants serait compris entre 22 et 36&%. Seul un essai rapportait des naissances vivantes dans la comparaison d'un antioxydant & un autre antioxydant et deux essais rapportaient des grossesses cliniques dans cette comparaison. Seuls les sous-totaux &taient utilis&s dans cette analyse et aucune m&ta-analyse n'&tait possible car chaque essai utilisait un antioxydant diff&rent. La pentoxifylline &tait associ&e & une hausse du taux de grossesses cliniques compar&e & un placebo ou & l'absence de traitement (OR 2,03, IC & 95&% & 1,19 & 3,44, P = 0,009, 3 ECR, 276 femmes, I2 = 0&%). Des &v&nements ind&sirables &taient rapport&s par 14 essais dans la m&ta-analyse et incluaient des fausses couches, des grossesses multiples, des grossesses ectopiques et des effets gastro-intestinaux. Aucune preuve n'a r&v&l& de diff&rences au niveau des effets ind&sirables entre les groupes prenant des antioxydants et les groupes t&moins, mais ces donn&es &taient limit&es. La qualit& globale des preuves &tait &&tr&s m&diocre&& & &&m&diocre&&, en raison d'une mauvaise notification des r&sultats, du nombre r&duit d'&tudes incluses, des risques &lev&s de biais dans les &tudes et d'une h&t&rog&n&it& dans l'analyse primaire.
La qualit& des preuves dans les comparaisons &&antioxydant versus placebo/absence de traitement&& et &&antioxydant versus antioxydant&& &tait &valu&e comme &tant &&tr&s m&diocre&&. Les antioxydants n'&taient pas associ&s & une augmentation du taux de naissances vivantes ou du taux de grossesses cliniques. Il y avait des preuves concernant un rapport entre la pentoxifylline et une augmentation du taux de grossesses cliniques. Toutefois, seuls trois essais &taient inclus dans cette comparaison. De futurs essais pourraient remettre en cause ce r&sultat. Les types d'antioxydants administr&s variant, il &tait impossible d'&valuer si un antioxydant &tait plus efficace qu'un autre. Il semblerait qu'il n'existe aucune association entre les antioxydants
et des effets ind&sirables chez les femmes, mais les donn&es concernant ces r&sultats &taient limit&es.
Question de la revue&: La suppl&mentation orale en antioxydants compar&e & un placebo, & l'absence de traitement/traitement standard ou & un autre antioxydant am&liore t-elle les r&sultats de la f&condit& chez les femmes hypofertiles (un traitement standard contient & 1&mg d'acide folique). Contexte&: De nombreuses femmes hypofertiles suivant un traitement contre l'infertilit& prennent &galement des suppl&ments alimentaires dans l'espoir d'am&liorer leur f&condit&. Cette p&riode peut &tre particuli&rement stressante pour ces femmes et leurs partenaires. Ces couples doivent imp&rativement disposer de preuves de bonne qualit& pour pouvoir prendre des d&cisions &clair&es, & savoir si, dans le cadre d'un traitement contre l'infertilit&, la suppl&mentation en antioxydants am&liore leurs chances ou g&n&re des effets ind&sirables&; ces preuves sont d&terminantes car la plupart des suppl&ments d'antioxydants ne font l'objet d'aucune r&glementation. L'objectif de la pr&sente revue &tait d'&valuer si la suppl&mentation orale en antioxydants permet & une femme hypofertile d'accro&tre ses chances de tomber enceinte et d'avoir un b&b&. Date des recherches&: Les preuves sont & jour depuis avril&2013. Caract&ristiques des &tudes&: La revue incluait 28 essais contr&l&s randomis&s comparant des antioxydants & un placebo ou & l'absence de traitement/traitement standard ou & un autre antioxydant chez un total de 3&548 femmes. Sources de financement&: Les sources de financement &taient rapport&es par seulement six des 28 essais inclus. R&sultats principaux&: Les antioxydants
se sont r&v&l&s inefficaces dans l'augmentation des taux de naissances vivantes ou de grossesses cliniques. D'apr&s ces r&sultats, nous pensions que sur 100 femmes hypofertiles ne prenant aucun antioxydant, 23 tomberaient enceintes par rapport & celles (entre 22 et 36&%) qui tomberaient enceintes si elles prenaient des antioxydants pour am&liorer leurs chances de tomber enceintes. Les antioxydants ne semblaient pas &tre associ&s & des &v&nements ind&sirables de fausse couche ou de grossesses multiples ou ectopiques. Qualit& des preuves&: Les preuves de cette revue en termes de naissances vivantes, de grossesses cliniques et d'effets ind&sirables &taient de qualit& &&tr&s m&diocre&& & &&m&diocre&&.
Traduit par: French Cochrane Centre 24th September, 2013 Traduction financ&e par: Pour la France : Minist&#re de la Sant&#. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant&# du Canada, minist&#re de la Sant&# du Qu&#bec, Fonds de recherche de Qu&#bec-Sant&# et Institut national d'excellence en sant&# et en services sociaux.
Fragestellung: Verbessern erg&nzende oral verabreichte Antioxidantien im Vergleich zu Plazebo, keiner Behandlung/Regelversorgung oder anderen Antioxidantien Endpunkte f&r Fruchtbarkeit bei subfertilen Frauen (Regelversorgung beinhaltet Fols&ure & 1&mg)? Hintergrund: Viele subfertile Frauen, die eine Fruchtbarkeitsbehandlung erhalten, nehmen auch Nahrungserg&nzungsmittel zu sich in der Hoffnung, damit ihre Fruchtbarkeit zu verbessern. Dies kann eine sehr stressreiche Zeit f&r die Frauen und ihre Partner sein. Es ist wichtig, diesen Paaren qualitativ hochwertige Evidenz zur Verf&gung zu stellen, damit sie eine informierte Entscheidung treffen k&nnen, ob die Einnahme von erg&nzenden Antioxidantien w&hrend Fruchtbarkeitsbehandlungen ihre Chancen verbessert oder Nebenwirkungen verursacht. Dies ist besonders wichtig, da die meisten antioxidativen Nahrungserg&nzungsmittel keiner gesetzlichen Kontrolle unterliegen. Dieser Review untersuchte, inwiefern Erg&nzungsmittel mit oral verabreichten Antioxidantien die Chancen einer subfertilen Frau erh&hen, schwanger zu werden und ein Baby zu bekommen.
Suchdatum: Die Evidenz ist auf dem Stand von April 2013. Studieneigenschaften: Dieser Review schloss 28 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 3548 teilnehmenden Frauen ein, welche Antioxidantien entweder mit Plazebo, keiner Behandlung bzw. Regelversorgung oder mit anderen Antioxidantien verglichen. Finanzierung: Finanzierungsquellen wurden nur in sechs von 28 eingeschlossenen Studien genannt. Hauptergebnisse: Es stellte sich heraus, dass Antioxidantien nicht wirksam waren, um die H&ufigkeit von Lebendgeburten oder Schwangerschaften zu erh&hen. Aufgrund der Ergebnissen w&rden wir erwarten, dass von 100 subfertilen Frauen, welche keine Antioxidantien einnehmen, 23 schwanger w&rden. Im Vergleich dazu w&rden zwischen 22 und 36 von 100 subfertilen Frauen schwanger werden, welche Antioxidantien einnehmen, um die Chancen einer Schwangerschaft zu erh&hen. Antioxidantien schienen nicht mit unerw&nschten Ereignissen wie Fehlgeburt, Mehrlingsschwangerschaft oder Schwangerschaft ausserhalb der Geb&rmutter verbunden zu sein. Qualit&t der Evidenz: Die Qualit&t der Evidenz in diesem Review f&r Lebendgeburten, klinische Schwangerschaften und Nebenwirkungen wurde als 'sehr gering' bis 'gering' bewertet.
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